Title
Primena koncepta dizajna kvaliteta u ranoj fazi farmaceutskog razvoja tableta sa modifikovanim oslobađanjem aktivne supstance
Creator
Petrović, Aleksandra A.
Copyright date
2013
Object Links
Select license
Autorstvo-Nekomercijalno-Bez prerade 3.0 Srbija (CC BY-NC-ND 3.0)
License description
Dozvoljavate samo preuzimanje i distribuciju dela, ako/dok se pravilno naznačava ime autora, bez ikakvih promena dela i bez prava komercijalnog korišćenja dela. Ova licenca je najstroža CC licenca. Osnovni opis Licence: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/rs/deed.sr_LATN. Sadržaj ugovora u celini: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/rs/legalcode.sr-Latn
Language
Serbian
Cobiss-ID
Theses Type
Doktorska disertacija
description
Datum odbrane: 07.12.2013.
Other responsibilities
mentor
Đurić, Zorica, 1952-
član komisije
Ibrić, Svetlana, 1971-
član komisije
Ristić, Slavica
Academic Expertise
Medicinske nauke
University
Univerzitet u Beogradu
Faculty
Farmaceutski fakultet
Alternative title
Application of quality by design concept in the early stage of pharmaceutical development for tablets with modified release of the active substance
Publisher
Beograd : [A. A. Petrović]
Format
PDF/A (220 listova)
description
Farmacija -Farmaceutska tehnologija / Pharmacy - Pharmaceutical technology
Abstract (sr)
Istraživanja obuhvaćena ovim radom podrazumevala su primenu koncepta dizajna
kvaliteta u ranoj fazi farmaceutskog razvoja novog proizvoda, kod izrade aminofilin
tableta sa modifikovanim oslobađanjem teofilina. Primenjene su alatke i metode
preporučene novim FDA i EMA smernicama (analiza rizika, planiranje eksperimenta,
Biofarmaceutski sistem klasifikacije, in vitro ispitivanja, provera mogućnosti
uspostavljanja in vitro/in vivo odnosa).
Cilj rada je podrazumevao: definisanje preliminarnog in vitro testa ispitivanja
brzine rastvaranja aminofilin tableta sa modifikovanim oslobađanjem teofilina obzirom
da se ne raspolaže oficinalnom metodom; razvoj optimalne formulacije na bazi bubrećih
matriks formirajućih polimera (Methocel® K100M i Carbopol 971P NF) različite
hemijske strukture, načina izgradnje matriksa i mehanizma oslobađanja aktivne
supstance; definisanje ciljanog profila kvaliteta proizvoda (Quality Target Product
Profile, engl., QTPP), kritičnih atributa kvaliteta (Critical Quality Attribute, engl.,
CQA) gotovog proizvoda, materijala i formulacionih komponenata; izbor prototip
formulacije prihvatljivog profila oslobađanja; provera mogućnosti uspostavljanja in
vitro/in vivo odnosa za odabrane formulacije; predvidivost odabrane in vitro metode da
opiše ponašanje preparata in vivo; procenu mogućnosti primene kunića kao životinjskog
modela za in vivo ispitivanja u ranoj fazi istraživanja.
Primenjena metodologija je podrazumevala: upotrebu četiri USP 30 testa (Test 1
USP, Test 3 USP, Test 6 USP, Test 9 USP oficinalna u okviru mongrafije za teofilin
kapsule sa produženim oslobađanjem) i metode poluizmene (prema preporukama Ph
Eur 6.0), u okviru in vitro ispitivanja; korišćenje različitih modela dizajna eksperimenta
punog faktorijalnog dizajna, dizajna smeše, generalnog jednofaktorskog dizajna;
korišćenje model–nezavisnih metoda (faktor razlika f1, faktor sličnosti f2) i modelzavisnih
metoda (model kinetike nultog reda, Higuchi model kvadratnog korena i
Korsmayer - Peppas-ov model) za analizu brzine i mehanizma oslobađanja lekovite
supstance iz tableta.
U okviru in vivo ispitivanja, korišćena je metoda izračunavanja relativne biološke
raspoloživosti Frel% među formulacijama, Wagner-Nelson metoda za određivanja procenta kumulativne frakcije (%FD) teofilina, inverzna Wagner-Nelson metoda za
dobijanje pretpostavljenog in vivo profila oslobađanja i linearna regresiona analiza za
procenu korelativnosti in vitro/in vivo odnosa (između in vitro oslobađanja i in vivo
apsorpcije) i prividnog mehanizma apsorpcije in vitro/in vivo profila između prototip
formulacije i komercijalnog preparata...
Abstract (en)
Research described in this study comprised the implementation of quality by
design (QbD) concept from the early stage of product pharmaceutical development, for
the preparation of aminophylline tablets with modified theophylline release. QbD tools
and methods recommended by the new FDA and EMA guidelines were applied (Risk
analysis, Design of Experiment DOE, Biopharmaceutical Classification System BCS, in
vitro dissolution, in vitro/in vivo relationship).
The focus of the investigation envolved: preliminary in vitro method selection
intended for examination of aminophylline modified release tablets, as there are no
officinal methods; development of the optimal formulation based on swellable matrix
polymers (Methocel ® K100M and Carbopol 971P NF) with different chemical
composition, matrix forming properties and different mechanism of drug release;
identification of the Quality Target Product Profile (QTPP), Critical Quality Attributes
(CQA) of the finished product, raw materials and formulation components; selection of
the prototype formulation with an acceptable drug release profile; testing the feasibility
of establishment of the in vitro/in vivo correlation for selected formulations;
predictability of the selected in vitro method to describe the in vivo behavior of the
product; the suitability of the rabbit as an animal model for the in vivo testing during the
early stages of the formulation development.
The applied methodology involved: the application of four USP 30 tests (Test 1
USP, Test 3 USP, Test 6 USP, Test 9 USP officinal within the monograph of
theophylline extended-release capsules) and the Half Change Method (in accordance
with the instructions given by Ph. Eur 6.0), for the in vitro examination; DOE
methodology application through the Full Factorial Design, Mixture Experimental
Design and General One Factor Design; application of model-independent methods
(dissimilarity factor f1, similarity factor f2) and model-dependent methods (zero-order
model, Higuchi square root model, Korsmayer-Peppas, power low model) for drug
release rate and mechanism evaluation...
Authors Key words
tablete sa modifikovanim oslobađanjem, aminofilin, teofilin,
hidroksipropilmetilceluloza, karbomer, eksperimentalni dizajn smeše, in vitro brzina
rastvaranja, in vivo resorpcija, in vitro/in vivo odnos, kunić
Authors Key words
modified release tablets, aminophylline, theophylline,
hydroxypropylmethylcellulose, carbomer, mixture experimental design, in vitro
dissolution, in vivo resorption, in vitro/in vivo relationship, rabbit
Classification
615
Type
Tekst
Abstract (sr)
Istraživanja obuhvaćena ovim radom podrazumevala su primenu koncepta dizajna
kvaliteta u ranoj fazi farmaceutskog razvoja novog proizvoda, kod izrade aminofilin
tableta sa modifikovanim oslobađanjem teofilina. Primenjene su alatke i metode
preporučene novim FDA i EMA smernicama (analiza rizika, planiranje eksperimenta,
Biofarmaceutski sistem klasifikacije, in vitro ispitivanja, provera mogućnosti
uspostavljanja in vitro/in vivo odnosa).
Cilj rada je podrazumevao: definisanje preliminarnog in vitro testa ispitivanja
brzine rastvaranja aminofilin tableta sa modifikovanim oslobađanjem teofilina obzirom
da se ne raspolaže oficinalnom metodom; razvoj optimalne formulacije na bazi bubrećih
matriks formirajućih polimera (Methocel® K100M i Carbopol 971P NF) različite
hemijske strukture, načina izgradnje matriksa i mehanizma oslobađanja aktivne
supstance; definisanje ciljanog profila kvaliteta proizvoda (Quality Target Product
Profile, engl., QTPP), kritičnih atributa kvaliteta (Critical Quality Attribute, engl.,
CQA) gotovog proizvoda, materijala i formulacionih komponenata; izbor prototip
formulacije prihvatljivog profila oslobađanja; provera mogućnosti uspostavljanja in
vitro/in vivo odnosa za odabrane formulacije; predvidivost odabrane in vitro metode da
opiše ponašanje preparata in vivo; procenu mogućnosti primene kunića kao životinjskog
modela za in vivo ispitivanja u ranoj fazi istraživanja.
Primenjena metodologija je podrazumevala: upotrebu četiri USP 30 testa (Test 1
USP, Test 3 USP, Test 6 USP, Test 9 USP oficinalna u okviru mongrafije za teofilin
kapsule sa produženim oslobađanjem) i metode poluizmene (prema preporukama Ph
Eur 6.0), u okviru in vitro ispitivanja; korišćenje različitih modela dizajna eksperimenta
punog faktorijalnog dizajna, dizajna smeše, generalnog jednofaktorskog dizajna;
korišćenje model–nezavisnih metoda (faktor razlika f1, faktor sličnosti f2) i modelzavisnih
metoda (model kinetike nultog reda, Higuchi model kvadratnog korena i
Korsmayer - Peppas-ov model) za analizu brzine i mehanizma oslobađanja lekovite
supstance iz tableta.
U okviru in vivo ispitivanja, korišćena je metoda izračunavanja relativne biološke
raspoloživosti Frel% među formulacijama, Wagner-Nelson metoda za određivanja procenta kumulativne frakcije (%FD) teofilina, inverzna Wagner-Nelson metoda za
dobijanje pretpostavljenog in vivo profila oslobađanja i linearna regresiona analiza za
procenu korelativnosti in vitro/in vivo odnosa (između in vitro oslobađanja i in vivo
apsorpcije) i prividnog mehanizma apsorpcije in vitro/in vivo profila između prototip
formulacije i komercijalnog preparata...
“Data exchange” service offers individual users metadata transfer in several different formats. Citation formats are offered for transfers in texts as for the transfer into internet pages. Citation formats include permanent links that guarantee access to cited sources. For use are commonly structured metadata schemes : Dublin Core xml and ETUB-MS xml, local adaptation of international ETD-MS scheme intended for use in academic documents.