Title
Mehanizam zaštitnog dejstva arilpiperazinskih liganada za dopaminske D2 receptore u azot monoksidom i 6-hidroksidopaminom izazvanoj smrti SH-SY5Y ćelija humanog neuroblastoma
Creator
Tovilović, Gordana I., 1978-
Copyright date
2012
Object Links
Select license
Autorstvo-Nekomercijalno-Bez prerade 3.0 Srbija (CC BY-NC-ND 3.0)
License description
Dozvoljavate samo preuzimanje i distribuciju dela, ako/dok se pravilno naznačava ime autora, bez ikakvih promena dela i bez prava komercijalnog korišćenja dela. Ova licenca je najstroža CC licenca. Osnovni opis Licence: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/rs/deed.sr_LATN. Sadržaj ugovora u celini: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/rs/legalcode.sr-Latn
Language
Serbian
Cobiss-ID
Theses Type
Doktorska disertacija
description
Datum odbrane: 28.12.2012.
Other responsibilities
mentor
Anđus, Pavle. 1958-
mentor
Zogović, Nevena
član komisije
Trajković, Vladimir, 1967-
član komisije
Tomić, Mirko
Academic Expertise
Prirodno-matematičke nauke
University
Univerzitet u Beogradu
Faculty
Biološki fakultet
Alternative title
Protective mechanism of arylpiperazine dopaminergic D2ligands on nitric oxide and 6-hydroxydopamine induced SH-SY5Y human neuroblastoma cell death
Publisher
Beograd : [G. I. Tovilović]
Format
PDF/A (116 listova)
description
Biologija - Neurobiologija / Biology - Neurobiology
Abstract (sr)
U ovom radu je ispitivan uticaj 20 novosintetisanih arilpiperazinskih
dopaminergičkih liganada na vijabilnost humanih SH-SY5Y neuroblastomskih ćelija
tretiranih donorom azot monoksida (engl. nitric oxide, NO) natrijum nitroprusidom
(engl. sodium nitroprusside, SNP) i uzročnikom oksidativnog stresa dopaminergičkim
neurotoksinom 6-hidroksidopaminom (6-OHDA). Supstanca koje je pružala najjaču
zaštitu od donora NO je bio N-{4-[2-(4-fenil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-pikolinamid
(arilpiperazin 6a), dok je N-{3-[2-(4-fenil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-pikolinamid
(arilpiperazin 6b) najefikasnije štitio humanu neuroblastomsku ćelijsku liniju SH-SY5Y
od 6-OHDA. Arilpiperazin 6a je delimično sprečavao povećanje sadržaja superoksid
anjon radikala, smanjenje potencijala membrane mitohondrija i unutarćelijskog sadržaja
adenozin-trifosfata (ATP), aktivaciju kaspaza i sledstvenu fragmentaciju DNK koje je
izazivao NO. Uočeno smanjenje unutarćelijske koncentracije superoksida nije bilo
posledica direktne interakcije ispitivanog arilpiperazina sa O2
-∙, niti je supstanca 6a
uticala na akumulaciju NO unutar ćelije. Arilpiperazin 6a je sprečavao inhibiciju
protektivnog Akt, kao i aktivaciju proapoptotskih ERK, JNK i AMPK signalnih puteva
izazvane SNP-om, ukazujući na bitnu ulogu ovih molekula u njegovom zaštitnom
delovanju. Potencijalni značaj arilpiperazina 6a u sprečavanju
neurodegenerativnih/neurozapaljenskih procesa posebno naglašava činjenica da je štitio
neuronima slične SH-SY5Y ćelije i od citotoksičnog efekta NO-a poreklom od
stimulisanih makrofaga. Slično, arilpiperazin 6b je sprečavao povećanje unutarćelijskog
sadržaja superoksid anjon radikala (O2
-∙), smanjenje potencijala membrane mitohondrija posledične apoptotske događaje – aktivaciju kaspaza i fragmentaciju DNK – koje je
izazivao 6-OHDA. Stabilizacija potencijala mitohondrijalne membrane pod dejstvom
arilpiperazina 6b se vremenski poklapala sa smanjenjem unutarćelijskog sadržaja O2
-∙,što ukazuje da je supstanca 6b inhibirala oslobađanje superoksida iz oštećenih
mitohondrija stabilizacijom potencijala njihove membrane...
Abstract (en)
We investigated the protective ability of 20 novel arylpiperazine-based
dopaminergic ligands against nitric oxide (NO) and dopaminergic neurotoxin
6-hydroxydopamine (6-OHDA)-mediated neurotoxicity. The most potent
neuroprotective compound against NO-induced toxicity was N-{4-[2-(4-phenylpiperazin-
1-yl)-ethyl]-phenyl}-picolinamide (arylpiperazine 6a), while N-{3-[2-(4-
phenyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-phenyl}-picolinamide (arylpiperazine 6b) most
effectively protected SH-SY5Y human neuron-like cells from 6-OHDA-generated
oxidative injury. Arylpiperazine 6a diminished the proapoptotic action of NO donor
sodium nitroprusside (SNP) by decreasing superoxide anion content, mitochondrial
membrane depolarization, decline in intracellular adenozine-triphosphate (ATP)
content, caspase activation and subsequent phosphatydilserine externalization/DNA
fragmentation. The observed decrease of intracellular superoxide concentration was not
mediated by direct O2
-∙ scavenging. Arylpiperazine 6a did not interfere with NO
accumulation within the cell. The protective effect of arylpiperazine 6a in NO-induced
stress was associated with activation of anti-apoptotic (Akt) and the inhibition of
proapoptotic (JNK, ERK, AMPK) signaling pathways. A potential therapeutic value of
the arylpiperazine 6a in neurodegenerative/neuroinflammatory diseases prevention was
additionally supported by the ability of this arylpiperazine to protect SH-SY5Y neuronlike
cells from macrophage-derived NO. Similarly, arylpiperazine 6b prevented
6-OHDA-induced increase in superoxide anion content, mitochondrial membrane depolarization and following apoptotic related events – caspase activation and DNA
fragmentation. The stabilization of 6-OHDA-disrupted mitochondrial membrane
potential by arylpiperazine 6b correlated with the decrease in intracellular superoxide
anion (O2
-∙) content, suggesting that decline in O2
-∙ concentration resulted from mitohondrial membrane stabilization
Authors Key words
arilpiperazini, neuroprotekcija, azot monoksid, oksidativni stres,
6-hidroksidopamin, apoptoza, autofagija, dopaminski D2 receptori
Authors Key words
arylpiperazines, neuroprotection, nitric oxide, oxidative stress,
6-hydroxydopamine, apoptosis, autophagy, dopamine D2 receptors
Classification
547.639:[613.8−003.8:[591.481.8:[612.811.3:611.81]] (043.3)
Subject
Azot monoksid
Subject
Oksidativni stres
Type
Tekst
Abstract (sr)
U ovom radu je ispitivan uticaj 20 novosintetisanih arilpiperazinskih
dopaminergičkih liganada na vijabilnost humanih SH-SY5Y neuroblastomskih ćelija
tretiranih donorom azot monoksida (engl. nitric oxide, NO) natrijum nitroprusidom
(engl. sodium nitroprusside, SNP) i uzročnikom oksidativnog stresa dopaminergičkim
neurotoksinom 6-hidroksidopaminom (6-OHDA). Supstanca koje je pružala najjaču
zaštitu od donora NO je bio N-{4-[2-(4-fenil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-pikolinamid
(arilpiperazin 6a), dok je N-{3-[2-(4-fenil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-pikolinamid
(arilpiperazin 6b) najefikasnije štitio humanu neuroblastomsku ćelijsku liniju SH-SY5Y
od 6-OHDA. Arilpiperazin 6a je delimično sprečavao povećanje sadržaja superoksid
anjon radikala, smanjenje potencijala membrane mitohondrija i unutarćelijskog sadržaja
adenozin-trifosfata (ATP), aktivaciju kaspaza i sledstvenu fragmentaciju DNK koje je
izazivao NO. Uočeno smanjenje unutarćelijske koncentracije superoksida nije bilo
posledica direktne interakcije ispitivanog arilpiperazina sa O2
-∙, niti je supstanca 6a
uticala na akumulaciju NO unutar ćelije. Arilpiperazin 6a je sprečavao inhibiciju
protektivnog Akt, kao i aktivaciju proapoptotskih ERK, JNK i AMPK signalnih puteva
izazvane SNP-om, ukazujući na bitnu ulogu ovih molekula u njegovom zaštitnom
delovanju. Potencijalni značaj arilpiperazina 6a u sprečavanju
neurodegenerativnih/neurozapaljenskih procesa posebno naglašava činjenica da je štitio
neuronima slične SH-SY5Y ćelije i od citotoksičnog efekta NO-a poreklom od
stimulisanih makrofaga. Slično, arilpiperazin 6b je sprečavao povećanje unutarćelijskog
sadržaja superoksid anjon radikala (O2
-∙), smanjenje potencijala membrane mitohondrija posledične apoptotske događaje – aktivaciju kaspaza i fragmentaciju DNK – koje je
izazivao 6-OHDA. Stabilizacija potencijala mitohondrijalne membrane pod dejstvom
arilpiperazina 6b se vremenski poklapala sa smanjenjem unutarćelijskog sadržaja O2
-∙,što ukazuje da je supstanca 6b inhibirala oslobađanje superoksida iz oštećenih
mitohondrija stabilizacijom potencijala njihove membrane...
“Data exchange” service offers individual users metadata transfer in several different formats. Citation formats are offered for transfers in texts as for the transfer into internet pages. Citation formats include permanent links that guarantee access to cited sources. For use are commonly structured metadata schemes : Dublin Core xml and ETUB-MS xml, local adaptation of international ETD-MS scheme intended for use in academic documents.