Title
Molekularni mehanizmi citotoksičnog dejstva estara cikloheksil analoga etilendiamindipropanske kiseline na leukemijske ćelije in vitro
Creator
Misirlić-Denčić, Sonja T., 1975-
Copyright date
2012
Object Links
Select license
Autorstvo-Nekomercijalno-Bez prerade 3.0 Srbija (CC BY-NC-ND 3.0)
License description
Dozvoljavate samo preuzimanje i distribuciju dela, ako/dok se pravilno naznačava ime autora, bez ikakvih promena dela i bez prava komercijalnog korišćenja dela. Ova licenca je najstroža CC licenca. Osnovni opis Licence: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/rs/deed.sr_LATN. Sadržaj ugovora u celini: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/rs/legalcode.sr-Latn
Language
Serbian
Cobiss-ID
Theses Type
Doktorska disertacija
description
Datum odbrane: 11.07.2012.
Other responsibilities
mentor
Marković, Ivanka, 1968-
komentor
Sabo, Tibor, 1968-
član komisije
Isaković, Aleksandra, 1973-
član komisije
Trajković, Vladimir, 1967-
član komisije
Rakić, Ljubiša
Academic Expertise
Medicinske nauke
University
Univerzitet u Beogradu
Faculty
Medicinski fakultet
Alternative title
Molecular mechanisms of the in vitro antileukemic actionof cyclohexyl-functionalized ethylenediamine dipropanoic acid esters
Publisher
Beograd : [S. T. Misirlić Denčić],
Format
PDF/A (III, 108 listova)
description
Medicina / Medicine
Abstract (sr)
Cilj ovog istraživanja je bio da ispita molekularne mehanizme u osnovi
citotoksičnog dejstva estara (S,S)-etilendiamin-N,N’-di-2-(3-
cikloheksil)propanske kiseline na leukemijskim ćelijama. Vijabilitet ćelija je
procenjivan testom aktivnosti kisele fosfataze i laktat dehidrogenaze, parametri
apoptotske smrti ćelija, kao i diferencijacije su analizirani protočnom
citometrijom i elektronskom mikroskopijom. Intranukleusna lokalizacija faktora
pokretača apoptoze (AIF) je utvrđena tehnikom imunoblota. Pokazano je da
metil-, etil- i propil-estar deluju citotoksično na HL-60, REH, MOLT-4, KG-1,
JVM-2 i K-562 leukemijske ćelijske linije, dok ishodno jedinjenje (kiselina) i
butil-estar nisu pokazali toksičnost u in vitro uslovima. Citotoksičnost etil-estra
je bila najveća (IC50: 10,7 – 45,4 μM), i uporediva sa cisplatinom, tipičnim
proapoptotskim antitumorskim lekom. U osnovi antileukemijskog delovanja
etil-estra na HL-60 ćelijsku liniju, najosetljiviju od ispitivanih, nalazila se
hiperprodukcija superoksidnog anjona i depolarizacija mitohondrijalne
membrane. Oštećenje mitohondrija je za posledicu imalo eksternalizaciju
fosfatidil-serina, fragmentaciju DNK i sledstvenu apoptozu HL-60 ćelija.
Fragmentacija DNK je bila posredovana translokacijom AIF-a iz mitohondrija u
jedro, i prethodila je aktivaciji kaspaza, što je ukazalo na apoptozu nezavisnu
od kaspaza. Ćelije tretirane subtoksičnim dozama etil-estra su pokazale
morfološke znake granulocitne diferencijacije (segmentacija jedra i primarne
granule u citoplazmi) kao i porast u ekspresiji markera diferencijacije CD11b i
CD15. Sposobnost da uzrokuje apoptozu i diferencijaciju leukemijskih ćelija čini cikloheksil analoge etilendiamindipropanske kiseline po tipu estara
potencijalnim kandidatima za dalja predklinička istraživanja sa ciljem
ispitivanja mogućnosti ulaska u buduće kliničke studije...
Abstract (en)
The aim of the present study was to investigate antileukemic action of
recently synthesized (S,S)-ethylenediamine-N,N’-di-2-(3-cyclohexyl)propanoic
acid esters. Cell viability was assessed by the acid phosphatase and LDH
release assay, apoptosis- and differentiation-related parameters were analyzed
by flow cytometry/electron microscopy, while intracellular localization of
apoptosis-inducing factor (AIF) was determined by immunoblotting. It was
demonstrated that methyl, ethyl and propyl ester were toxic to HL-60, REH,
MOLT-4, KG-1, JVM-2 and K-562 leukemic cell lines, while the non-esterified
parental compound and butyl ester were devoid of in vitro antileukemic action.
The cytotoxic activity of the ethyl ester was the highest (IC50: 10.7 - 45.4 μM) and
comparable to that of the prototypical anticancer drug cisplatin. Its cytotoxic
effect in HL-60 cells was associated with an increase in superoxide production
and mitochondrial membrane depolarization, leading to apoptotic cell death
characterized by phosphatidylserine externalization and DNA fragmentation.
DNA fragmentation preceded caspase activation and followed AIF
translocation from mitochondria to nucleus, indicating that the observed
apoptotic death was caspase-independent. Surviving cells displayed
morphological signs of granulocytic differentiation (nuclear indentations and
presence of cytoplasmic primary granules), as well as an increased expression
of differentiation markers CD11b and CD15. The ability to induce both
apoptosis and differentiation of leukemic cells makes the investigated cyclohexyl analogues plausible candidates for further preclinical examination
and probably clinical trials...
Authors Key words
leukemijske ćelije, citotoksičnost, oksidativni stres, apoptoza
nezavisna od kaspaza, diferencijacija
Authors Key words
leukemic cells, cytotoxicity, oxidative stress, caspase-independent
apoptosis, differentiation
Classification
616-006(043.3)
Type
Tekst
Abstract (sr)
Cilj ovog istraživanja je bio da ispita molekularne mehanizme u osnovi
citotoksičnog dejstva estara (S,S)-etilendiamin-N,N’-di-2-(3-
cikloheksil)propanske kiseline na leukemijskim ćelijama. Vijabilitet ćelija je
procenjivan testom aktivnosti kisele fosfataze i laktat dehidrogenaze, parametri
apoptotske smrti ćelija, kao i diferencijacije su analizirani protočnom
citometrijom i elektronskom mikroskopijom. Intranukleusna lokalizacija faktora
pokretača apoptoze (AIF) je utvrđena tehnikom imunoblota. Pokazano je da
metil-, etil- i propil-estar deluju citotoksično na HL-60, REH, MOLT-4, KG-1,
JVM-2 i K-562 leukemijske ćelijske linije, dok ishodno jedinjenje (kiselina) i
butil-estar nisu pokazali toksičnost u in vitro uslovima. Citotoksičnost etil-estra
je bila najveća (IC50: 10,7 – 45,4 μM), i uporediva sa cisplatinom, tipičnim
proapoptotskim antitumorskim lekom. U osnovi antileukemijskog delovanja
etil-estra na HL-60 ćelijsku liniju, najosetljiviju od ispitivanih, nalazila se
hiperprodukcija superoksidnog anjona i depolarizacija mitohondrijalne
membrane. Oštećenje mitohondrija je za posledicu imalo eksternalizaciju
fosfatidil-serina, fragmentaciju DNK i sledstvenu apoptozu HL-60 ćelija.
Fragmentacija DNK je bila posredovana translokacijom AIF-a iz mitohondrija u
jedro, i prethodila je aktivaciji kaspaza, što je ukazalo na apoptozu nezavisnu
od kaspaza. Ćelije tretirane subtoksičnim dozama etil-estra su pokazale
morfološke znake granulocitne diferencijacije (segmentacija jedra i primarne
granule u citoplazmi) kao i porast u ekspresiji markera diferencijacije CD11b i
CD15. Sposobnost da uzrokuje apoptozu i diferencijaciju leukemijskih ćelija čini cikloheksil analoge etilendiamindipropanske kiseline po tipu estara
potencijalnim kandidatima za dalja predklinička istraživanja sa ciljem
ispitivanja mogućnosti ulaska u buduće kliničke studije...
“Data exchange” service offers individual users metadata transfer in several different formats. Citation formats are offered for transfers in texts as for the transfer into internet pages. Citation formats include permanent links that guarantee access to cited sources. For use are commonly structured metadata schemes : Dublin Core xml and ETUB-MS xml, local adaptation of international ETD-MS scheme intended for use in academic documents.