Title
Uticaj metformina na apoptozu ćelija glioma i melanoma in vitro i na rast melanoma in vivo
Creator
Janjetović, Kristina, 1978-
Copyright date
2014
Object Links
Select license
Autorstvo-Nekomercijalno-Bez prerade 3.0 Srbija (CC BY-NC-ND 3.0)
License description
Dozvoljavate samo preuzimanje i distribuciju dela, ako/dok se pravilno naznačava ime autora, bez ikakvih promena dela i bez prava komercijalnog korišćenja dela. Ova licenca je najstroža CC licenca. Osnovni opis Licence: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/rs/deed.sr_LATN. Sadržaj ugovora u celini: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/rs/legalcode.sr-Latn
Language
Serbian
Cobiss-ID
Theses Type
PhD thesis
description
Datum odbrane: 30.06.2014.
Other responsibilities
mentor
Trajković, Vladimir, 1967-
član komisije
Micić, Dragan, 1950-
član komisije
Isaković, Aleksandra, 1973-
član komisije
Momčilović, Miljana
član komisije
Pravica, Vera
Academic Expertise
Medicinske nauke
University
Univerzitet u Beogradu
Faculty
Medicinski fakultet
Alternative title
The Effect of Metformin on Glioma and Melanoma Cell Apoptosis in vitro and Melanoma Growth in vivo
Publisher
Beograd : [K. D. Janjetović]
Format
PDF/A (87 listova)
description
Medicina - Molekularna medicina / Medicine
- Molecular medicine
Abstract (sr)
U ovoj disertaciji ispitivan je efekat antidijabetskog leka metformina na
apoptozu celijskih linija melanoma i glioma in vitro, u odsustvu i prisustvu
hemoterapeutika cisplatina. Takode smo bili zainteresovani za uticaj metformina na rast
melanoma in vivo.
U odsustvu cisplatina po prvi put je pokazan dvojan antiglioma efekat
metformina na celijskoj liniji glioma pacova C6. U celijskim kulturama glioma pacova
C6 male gustine metformin je zaustavio progresiju celijskog ciklusa u G0/G1 fazi, bez
znacajnog povecanja celijske smrti. Sa druge strane, u konfluentnim kulturama C6 celija
metformin je izazvao izuzetno povecanje apoptoze koja je zavisna od kaspaza,
depolarizacije mitohondrija, oksidativnog stresa i povezana sa aktivacijom JNK (engl.
c-Jun N-terminal kinase). Apoptoza indukovana metforminom je u potpunosti sprecena
supstancama koje blokiraju promenu propustljivosti membrane mitohondrija
(ciklosporin A) i produkciju reaktivnih kiseonicnih vrsta (N-acetilcistein), dok su je
inhibitori aktivacije JNK (SP600125) ili glikolize (natrijumfluorid, jodoacetat)
delimicno sprecili. Supstanca C, koja je inhibitor adenozin monofosfatom aktivirane
protein kinaze AMPK (engl. AMPactivated protein kinase), je smanjila antiglioma
efekat metformina dok je AMPK agonista AICAR (engl. 5-Aminoimidazole-4-
carboxamide ribonucleotide) imitirao pomenuti efekat. Primarni astrociti pacova su bili
u potpunosti otporni na antiproliferativno i proapoptotsko dejstvo metformina.
Dalje je ispitivan in vitro uticaj metformina na antikancersku aktivnost dobro
poznatog hemoterapeutika cisplatina. Iako je sam metformin smanjio broj tumorskih
celija, iznenadujuce antagonizovao je citotoksicnost cisplatina u U251 celijama glioma.
Metformin je smanjio apoptotsku celijsku smrt indukovanu cisplatinom u U251
celijama glioma, tako što je smanjio oksidativni stres i aktivaciju kaspaza. Zapažena
citoprotekcija je ocigledno nezavisna od AMPK, jer metformin nije dalje povecao
aktivaciju AMPK indukovanu cisplatinom i drugi farmakološki aktivatori AMPK nisu
uspeli da inhibiraju apoptozu indukovanu cisplatinom...
Abstract (en)
We investigated the effect of the well known antidiabetic drug metformin on the
viability of melanoma and glioma cell lines in vitro, in the absence and presence of
cisplatin. Also, we were interested in the effect of metformin on melanoma growth in
vivo.
In the absence of cisplatin on rat glioma cell line C6, we have shown for the first
time a dual antiglioma effect of metformin. In low-density cultures of the C6 rat glioma
cell line, metformin blocked the cell cycle progression in G0/G1 phase without inducing
significant cell death. In confluent C6 cultures, on the otherhand, metformin caused
massive induction of caspase dependent apoptosis associated with c-JunNterminalkinase
(JNK) activation, mitochondrial depolarization and oxidative stress.
Metformin-triggered apoptosis was completely prevented by agents that block
mitochondrial permeability transition (cyclosporin A) and oxygen radical production
(N-acetylcisteine), while the inhibitors of JNK activation (SP600125) or glycolysis
(sodium fluoride, iodoacetate) provided partial protection. The antiglioma effect of
metformin was reduced by compound C, an inhibitor of AMP activated protein kinase
(AMPK), and was mimicked by the AMPK agonist AICAR. Rat primary astrocytes
were completely resistant to the antiproliferative and proapoptotic action of metformin.
Further, it was investigated the influence of metformin on the in vitro anticancer
activity of the well-known chemotherapeutic agent cisplatin. Although metformin
reduced the number of tumour cells when applied alone, it surprisingly antagonized the
cytotoxicity of cisplatin towards U251 human glioma. In U251 glioma cells metformin
suppressed cisplatin-induced apoptotic cell death through inhibition of oxidative stress
and caspase activation. The observed cytoprotection was apparently AMPKindependent,
as metformin did not further increase cisplatin-induced AMPK activation
in U251 cells and other pharmacological AMPK activators failed to block cisplatinmediated
apoptosis. On the other hand, metformin induced Akt activation in cisplatintreated
cells and Akt inhibitor 10-DEBC hydrochloride or phosphoinositide 3-
kinase/Akt inhibitor LY294002 abolished metformin-mediated antioxidant and
antiapoptotic effects...
Authors Key words
metformin, kancer, cisplatin, AMPK, apoptoza, autofagija, oksidativni stres
Authors Key words
metformin, cancer, cisplatin, AMPK, apoptosis, autophagy, oxidative stress
Classification
616-006
Type
Tekst
Abstract (sr)
U ovoj disertaciji ispitivan je efekat antidijabetskog leka metformina na
apoptozu celijskih linija melanoma i glioma in vitro, u odsustvu i prisustvu
hemoterapeutika cisplatina. Takode smo bili zainteresovani za uticaj metformina na rast
melanoma in vivo.
U odsustvu cisplatina po prvi put je pokazan dvojan antiglioma efekat
metformina na celijskoj liniji glioma pacova C6. U celijskim kulturama glioma pacova
C6 male gustine metformin je zaustavio progresiju celijskog ciklusa u G0/G1 fazi, bez
znacajnog povecanja celijske smrti. Sa druge strane, u konfluentnim kulturama C6 celija
metformin je izazvao izuzetno povecanje apoptoze koja je zavisna od kaspaza,
depolarizacije mitohondrija, oksidativnog stresa i povezana sa aktivacijom JNK (engl.
c-Jun N-terminal kinase). Apoptoza indukovana metforminom je u potpunosti sprecena
supstancama koje blokiraju promenu propustljivosti membrane mitohondrija
(ciklosporin A) i produkciju reaktivnih kiseonicnih vrsta (N-acetilcistein), dok su je
inhibitori aktivacije JNK (SP600125) ili glikolize (natrijumfluorid, jodoacetat)
delimicno sprecili. Supstanca C, koja je inhibitor adenozin monofosfatom aktivirane
protein kinaze AMPK (engl. AMPactivated protein kinase), je smanjila antiglioma
efekat metformina dok je AMPK agonista AICAR (engl. 5-Aminoimidazole-4-
carboxamide ribonucleotide) imitirao pomenuti efekat. Primarni astrociti pacova su bili
u potpunosti otporni na antiproliferativno i proapoptotsko dejstvo metformina.
Dalje je ispitivan in vitro uticaj metformina na antikancersku aktivnost dobro
poznatog hemoterapeutika cisplatina. Iako je sam metformin smanjio broj tumorskih
celija, iznenadujuce antagonizovao je citotoksicnost cisplatina u U251 celijama glioma.
Metformin je smanjio apoptotsku celijsku smrt indukovanu cisplatinom u U251
celijama glioma, tako što je smanjio oksidativni stres i aktivaciju kaspaza. Zapažena
citoprotekcija je ocigledno nezavisna od AMPK, jer metformin nije dalje povecao
aktivaciju AMPK indukovanu cisplatinom i drugi farmakološki aktivatori AMPK nisu
uspeli da inhibiraju apoptozu indukovanu cisplatinom...
“Data exchange” service offers individual users metadata transfer in several different formats. Citation formats are offered for transfers in texts as for the transfer into internet pages. Citation formats include permanent links that guarantee access to cited sources. For use are commonly structured metadata schemes : Dublin Core xml and ETUB-MS xml, local adaptation of international ETD-MS scheme intended for use in academic documents.