Title
Identifikacija i kvantifikacija faktora varijabilnosti topiramata kod odraskih pacijenata sa epilepsijom
Creator
Jovanović, Marija N., 1983-
Copyright date
2016
Object Links
Select license
Autorstvo-Nekomercijalno-Bez prerade 3.0 Srbija (CC BY-NC-ND 3.0)
License description
Dozvoljavate samo preuzimanje i distribuciju dela, ako/dok se pravilno naznačava ime autora, bez ikakvih promena dela i bez prava komercijalnog korišćenja dela. Ova licenca je najstroža CC licenca. Osnovni opis Licence: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/rs/deed.sr_LATN. Sadržaj ugovora u celini: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/rs/legalcode.sr-Latn
Language
Serbian
Cobiss-ID
Committee report
Theses Type
Doktorska disertacija
description
Datum odbrane: 04.07.2016.
Other responsibilities
mentor
Miljković, Branislava, 1963-
mentor
Sokić, Dragoslav, 1960-
član komisije
Prostran, Milica, 1951-
član komisije
Grabnar, Iztok
član komisije
Vučićević, Katarina, 1977-
Academic Expertise
Medicinske nauke
University
Univerzitet u Beogradu
Faculty
Farmaceutski fakultet
Alternative title
Identification and quantification of topiramate variability factors in adult patients with epilepsy
Publisher
[M. N.. Jovanović]
Format
182 lista
description
Farmacija - Farmakokinetika i klinička farmacija / Pharmacy
- Pharmacokinetics and Clinical Pharmacy
Abstract (sr)
Cilj doktorske disertacije je bio da se istraže, otkriju i kvantitativno izraze uticaji faktora
koji doprinose varijabilnosti topiramata (TPM) kod odraslih pacijenata sa epilepsijom.
Prvi deo istraživanja je bio fokusiran na razvoj populacionog farmakokinetičkog modela
TPM primenom nelinearnog modelovanja kombinovanih efekata uz program
NONMEM®. Podaci su dobijeni od 78 pacijenata koji su bili na mono ili koterapiji TPM
i drugim antiepilepticima. Koncentracije TPM u stanju ravnoteže su određene u uzorcima
krvi visoko efikasnom tečnom hromatografijom. Jednoprostorni model sa resorpcijom i
eliminacijom prvog reda je korišćen za fitovanje podataka o koncentraciji i vremenu.
Razmatrano je ispitivanje uticaja demografskih, biohemijskih i karakteristika terapije na
oralni klirens leka (CL/F). Volumen distribucije je procenjen na 0.575 l/kg. Finalni model
ukazuje da je povećanje CL/F pod uticajem doze karbamazepina i renalne funkcije
najbolje opisano linearnim i eksponencijalnim modelima. Validacija je potvrdila
stabilnost i adekvatne prediktivne karakteristike modela. Dobijeni model pruža
mogućnost individualizacije režima doziranja TPM u rutinskoj kliničkoj praksi. U
drugom delu istraživanja je ispitan uticaj različitih faktora na nivo bikarbonata i kalijuma.
Podaci su dobijeni od 59 pacijenata koji su bili na mono ili koterapiji TPM i drugim
antiepilepticima, dok su iz uzorka pre primene doze bile dostupne ravnotežne
koncentracije TPM kod 54. Analiza podataka je vršena SPSS® programom. Primećena je
statistički značajna razlika u vrednosti bikarbonata (p < 0.05) između pacijenata koji su
na terapiji TPM duže od 5 godina i onih koji su kraće (ili jednako). Regresiona analiza je
potvrdila da nivo bikarbonata opada linearno sa dužinom terapije. Nije primećena
značajna veza između doze, nivoa TPM ili starosti pacijenta sa nivoom ispitivanih
elektrolita, kao ni između trajanja terapije i nivoa kalijuma. Rezultati ove studije
naglašavaju moguću pojavu nižeg nivoa bikarbonata i kod dužeg trajanja terapije TPM,
što ukazuje na značaj praćenja.
Abstract (en)
The objective of the doctoral dissertation was to investigate, detect and
quantitatively express influence of factors that contribute to topiramate (TPM) variability
in adult patients with epilepsy. The first part of the research was focused on developing
population pharmacokinetic model of TPM using nonlinear mixed effects modelling
approach with NONMEM® program. Data were collected from 78 patients on mono or
co-therapy with TPM and other antiepileptic drugs. Steady-state TPM concentrations
were determined in blood samples by high performance liquid chromatography. A onecompartment
model with first order absorption and elimination was used to fit the
concentration-time data. The influence of demographic, biochemical parameters and
therapy characteristics on oral clearance (CL/F) was considered for evaluation. Volume
of distribution was estimated at 0.575 l/kg. Final model showed that increase of CL/F
with carbamazepine dose and renal function was the best described by linear and
exponential models. Validation confirmed stability and adequate predictive performance
of the model. This model allows individualization of TPM dosing during routine patient
care. In the second part of the research effect of different factors on bicarbonate and
potassium levels was examined. Data were collected from 59 patients on mono- or cotherapy
with TPM and other antiepileptic drugs, while steady-state TPM trough levels
were available from 54. Data analysis was performed by SPSS® program. Significant
difference (p < 0.05) in bicarbonate levels was observed between groups of patients
treated with TPM longer and shorter than (or equal to) 5 years. Regression analysis
showed that bicarbonate levels linearly decreases with therapy duration. No significant
association was noted between the TPM dose, level or patient age and investigated
electrolytes, as well as between therapy duration and potassium level. The findings of this
study highlight possible occurrence of lower bicarbonate level associated also with longer
TPM therapy duration, indicating usefulness of monitoring.
Authors Key words
antepileptici, farmakokinetika, populaciono modelovanje,
farmakometrija, NONMEM, interakcije, bezbednosni profil, bikarbonati
Authors Key words
antiepileptic drugs, pharmacokinetics, population modeling,
pharmacometrics, NONMEM, interaction, safety profile, bicarbonates
Classification
615.213:616.853-052-053.8(043.3)
Type
Tekst
Abstract (sr)
Cilj doktorske disertacije je bio da se istraže, otkriju i kvantitativno izraze uticaji faktora
koji doprinose varijabilnosti topiramata (TPM) kod odraslih pacijenata sa epilepsijom.
Prvi deo istraživanja je bio fokusiran na razvoj populacionog farmakokinetičkog modela
TPM primenom nelinearnog modelovanja kombinovanih efekata uz program
NONMEM®. Podaci su dobijeni od 78 pacijenata koji su bili na mono ili koterapiji TPM
i drugim antiepilepticima. Koncentracije TPM u stanju ravnoteže su određene u uzorcima
krvi visoko efikasnom tečnom hromatografijom. Jednoprostorni model sa resorpcijom i
eliminacijom prvog reda je korišćen za fitovanje podataka o koncentraciji i vremenu.
Razmatrano je ispitivanje uticaja demografskih, biohemijskih i karakteristika terapije na
oralni klirens leka (CL/F). Volumen distribucije je procenjen na 0.575 l/kg. Finalni model
ukazuje da je povećanje CL/F pod uticajem doze karbamazepina i renalne funkcije
najbolje opisano linearnim i eksponencijalnim modelima. Validacija je potvrdila
stabilnost i adekvatne prediktivne karakteristike modela. Dobijeni model pruža
mogućnost individualizacije režima doziranja TPM u rutinskoj kliničkoj praksi. U
drugom delu istraživanja je ispitan uticaj različitih faktora na nivo bikarbonata i kalijuma.
Podaci su dobijeni od 59 pacijenata koji su bili na mono ili koterapiji TPM i drugim
antiepilepticima, dok su iz uzorka pre primene doze bile dostupne ravnotežne
koncentracije TPM kod 54. Analiza podataka je vršena SPSS® programom. Primećena je
statistički značajna razlika u vrednosti bikarbonata (p < 0.05) između pacijenata koji su
na terapiji TPM duže od 5 godina i onih koji su kraće (ili jednako). Regresiona analiza je
potvrdila da nivo bikarbonata opada linearno sa dužinom terapije. Nije primećena
značajna veza između doze, nivoa TPM ili starosti pacijenta sa nivoom ispitivanih
elektrolita, kao ni između trajanja terapije i nivoa kalijuma. Rezultati ove studije
naglašavaju moguću pojavu nižeg nivoa bikarbonata i kod dužeg trajanja terapije TPM,
što ukazuje na značaj praćenja.
“Data exchange” service offers individual users metadata transfer in several different formats. Citation formats are offered for transfers in texts as for the transfer into internet pages. Citation formats include permanent links that guarantee access to cited sources. For use are commonly structured metadata schemes : Dublin Core xml and ETUB-MS xml, local adaptation of international ETD-MS scheme intended for use in academic documents.