Title
Polno specifičan efekat fluoksetina na signalizaciju posredovanu glukokortikoidnim receptorom u hipokampusu pacova izlaganih hroničnom stresu izolacije
Creator
Mitić, Miloš, 1984-
Copyright date
2016
Object Links
Select license
Autorstvo-Nekomercijalno-Deliti pod istim uslovima 3.0 Srbija (CC BY-NC-SA 3.0)
License description
Dozvoljavate umnožavanje, distribuciju i javno saopštavanje dela, i prerade, ako se navede ime autora na način odredjen od strane autora ili davaoca licence i ako se prerada distribuira pod istom ili sličnom licencom. Ova licenca ne dozvoljava komercijalnu upotrebu dela i prerada. Osnovni opis Licence: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/rs/deed.sr_LATN Sadržaj ugovora u celini: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/rs/legalcode.sr-Latn
Language
Serbian
Cobiss-ID
Committee report
Theses Type
Doktorska disertacija
description
Datum odbrane: 02.02.2017.
Other responsibilities
mentor
Adžić, Miroslav
član komisije
Adžić, Miroslav
mentor
Nedeljković, Nadežda, 1967-
član komisije
Nedeljković, Nadežda, 1967-
član komisije
Marić-Bojović, Nađa, 1968-
Academic Expertise
Prirodno-matematičke nauke
Academic Title
-
University
Univerzitet u Beogradu
Faculty
Biološki fakultet
Alternative title
The gender-specific effect of fluoexetine on glucocorticoid receptor mediated signalization in the hippocampus of rats exposed to chronic isolation stress
Publisher
[M. Mitić]
Format
151 list
description
Biologija - Neurobiologija / Biology
- Neurobiology
Abstract (sr)
Smatra se da je hronični stres jedan od glavnih etioloških faktora povezanih sa
patofiziologijom mnogih psihijatrijskih poremećaja, uključujući depresiju. Iako je odgovor na
stres ključan u odrţavanju homeostaze, maladaptivni odgovor moţe dovesti do povećanja
faktora rizika koji dovode do razvoja bolesti. Tokom proteklih decenija brojne studije
izvedene na depresivnim pacijentima kao i istraţivanja na ţivotinjskim modelima predloţile
su nekoliko bioloških teorija koje su pokušale da objasne patogenezu depresivnih poremećaja
uzrokovanih stresom. Jedan od najkonzistentnijih nalaza u ovim istraţivanjima jeste narušena
aktivnost hipotalamo-hipofizno-adrenalne (HPA) ose, koja se odlikuje narušenom funkcijom
glukokortikoidnog receptora (GR) pogotovu u hipokampusu, moţdanoj strukturi koja je
najosetlijivija na stres. Kao posledica gore pomenutih činjenica sasvim je logično sto je GR
isplivao kao meta novih antidepresivnih lekova. Osim pitanja molekularne osnove u
patogenezi depresije, poslednjih godina sve veću paţnju privlači pitanje polnog dimorfizma u
odgovoru na stres i adekvatnu terapiju, s obzirom to da epidemiološke studije ukazuju da su
ţene podloţnije depresiji i da dva puta češće oboljevaju od iste. TakoĎe, brojne studije
pokazuju i da ţene slabije odgovaraju na terapiju tricikličnim antidepresivima i da znatno
bolji učinak kod ovog pola imaju antidepresivi iz klase selektivnih inhibitora ponovnog unosa
serotonina (SSRI). Ipak, pored svih prikupljenih podataka molekularni mehanizmi koji leţe u
osnovi ovih kliničkih nalaza, kao i molekularne osnove polnog dimorfizma u odgovoru na
stres, uključujući glukokortikoide i signalizaciju posredovanu GR-om, još uvek nisu u
potpunosti razjašnjeni.
Pored glukokortikoida, vaţnu ulogu u regulaciji funkcije GR-a ima i njegova
fosforilacija na specifičnim aminokiselinskim ostacima koja utiče na stabilnost samog
receptora i njegovu translokaciju iz citoplazme u jedro, što dovodi do pojačane ili smanjene
transkripcione aktivnosti samog GR-a, što sve zajedno utiče na vaţne ćelijske procese.
Imajući u vidu vaţnost fosforilacije u regulaciji funkcije GR-a, kao i rezultate prethodno
dobijene u našoj laboratoriji, u ovoj doktorskoj disertaciji ispitivan je polno-specifičan efekat
hroničnog tretmana fluoksetina, antidepresiva iz klase SSRI, na ponašanje nalik depresivnom,
na koncentraciju kortikosterona (KORT) u serumu, unutar ćelijsku distribuciju GR-a, kao i na
fosfo-forme receptora na serinu 232 (pGR232), serinu 246 (pGR246) i treoninu 171
(pGR171) u hipokampusu ţenki i muţjaka pacova Wistar soja prethodno izloţenih stresu
hronične socijalne izolacije...
Abstract (en)
Exposure to chronic stress has been associated with the pathophysiology of many
psychiatric disorders including depression. Although, the stress response is essential for
maintenance of homeostasis, maladaptive response to stress can elevate risk factors that lead
to the disease. Several theories have been proposed to explain stress-related pathogenesis of
depression, including impaired activity of hypothalamo-pituitary-adrenal (HPA) axis, which is
one of the most consistent findings in assessing the depressive state in years of research.
Notably, studies carried out in depressed patients, as well as studies on animal models of
depression showed consistently dysfunctional limbic LHPA axis activity, leading to altered
levels of circulating glucocorticoids. The activity of LHPA axis is controlled through
inhibitory feedback mechanisms involving different brain structures with main research focus
on hippocampus. At the molecular level, glucocorticoids exert their effects by activating the
glucocorticoid receptor (GR), a key regulator of the negative feedback of the LHPA axis
activity. Therefore taking into account above mentioned facts it is quite logical that GR
emerged as a potential candidate for antidepressant action.
Aside from investigating the molecular mechanisms that lie in the basis of depression,
in recent years the question of gender-dimorphism is becoming more appealing and attracts
more attention. Epidemiological studies demonstrate that women are more vulnerable to stress
related psychopathologies than men, since depression occurs twice as frequently in women.
Furthermore, women tend to show poorer response rates and slower clinical improvement
with tricyclic antidepressants (TCAs) and appear to respond better to selective serotonin
reuptake inhibitors (SSRIs). However the mechanisms underlying these clinical facts, as well
as molecular specificities that underlie possible sex differences, including the GCs and GR
signaling are not well defined.
Besides glucocorticoids, the GR activity could be also controlled by specific
modification via phosphorylation of GR on specific aminoacide residues that influence the
stability of receptor and its translocation from cytoplasm to the nucleus which may lead to
enhanced or diminished transcriptional activity of the GR, all together to affect multiple
cellular processes...
Authors Key words
Fluoksetin, hronični stres socijalne izolacije, pol, fosforilacija
glukokortikoidnog receptora, HPA osa, kinaze, hipokampus, ponašanje, ekspresija gena
Authors Key words
Fluoxetine, chronic stress isolation, gender, phosphorylation of glucocorticoid
receptor, HPA axis, kinases, hippocampus, behavior, gene expression
Classification
577.175.6:577.26(043.3)
Type
Tekst
Abstract (sr)
Smatra se da je hronični stres jedan od glavnih etioloških faktora povezanih sa
patofiziologijom mnogih psihijatrijskih poremećaja, uključujući depresiju. Iako je odgovor na
stres ključan u odrţavanju homeostaze, maladaptivni odgovor moţe dovesti do povećanja
faktora rizika koji dovode do razvoja bolesti. Tokom proteklih decenija brojne studije
izvedene na depresivnim pacijentima kao i istraţivanja na ţivotinjskim modelima predloţile
su nekoliko bioloških teorija koje su pokušale da objasne patogenezu depresivnih poremećaja
uzrokovanih stresom. Jedan od najkonzistentnijih nalaza u ovim istraţivanjima jeste narušena
aktivnost hipotalamo-hipofizno-adrenalne (HPA) ose, koja se odlikuje narušenom funkcijom
glukokortikoidnog receptora (GR) pogotovu u hipokampusu, moţdanoj strukturi koja je
najosetlijivija na stres. Kao posledica gore pomenutih činjenica sasvim je logično sto je GR
isplivao kao meta novih antidepresivnih lekova. Osim pitanja molekularne osnove u
patogenezi depresije, poslednjih godina sve veću paţnju privlači pitanje polnog dimorfizma u
odgovoru na stres i adekvatnu terapiju, s obzirom to da epidemiološke studije ukazuju da su
ţene podloţnije depresiji i da dva puta češće oboljevaju od iste. TakoĎe, brojne studije
pokazuju i da ţene slabije odgovaraju na terapiju tricikličnim antidepresivima i da znatno
bolji učinak kod ovog pola imaju antidepresivi iz klase selektivnih inhibitora ponovnog unosa
serotonina (SSRI). Ipak, pored svih prikupljenih podataka molekularni mehanizmi koji leţe u
osnovi ovih kliničkih nalaza, kao i molekularne osnove polnog dimorfizma u odgovoru na
stres, uključujući glukokortikoide i signalizaciju posredovanu GR-om, još uvek nisu u
potpunosti razjašnjeni.
Pored glukokortikoida, vaţnu ulogu u regulaciji funkcije GR-a ima i njegova
fosforilacija na specifičnim aminokiselinskim ostacima koja utiče na stabilnost samog
receptora i njegovu translokaciju iz citoplazme u jedro, što dovodi do pojačane ili smanjene
transkripcione aktivnosti samog GR-a, što sve zajedno utiče na vaţne ćelijske procese.
Imajući u vidu vaţnost fosforilacije u regulaciji funkcije GR-a, kao i rezultate prethodno
dobijene u našoj laboratoriji, u ovoj doktorskoj disertaciji ispitivan je polno-specifičan efekat
hroničnog tretmana fluoksetina, antidepresiva iz klase SSRI, na ponašanje nalik depresivnom,
na koncentraciju kortikosterona (KORT) u serumu, unutar ćelijsku distribuciju GR-a, kao i na
fosfo-forme receptora na serinu 232 (pGR232), serinu 246 (pGR246) i treoninu 171
(pGR171) u hipokampusu ţenki i muţjaka pacova Wistar soja prethodno izloţenih stresu
hronične socijalne izolacije...
“Data exchange” service offers individual users metadata transfer in several different formats. Citation formats are offered for transfers in texts as for the transfer into internet pages. Citation formats include permanent links that guarantee access to cited sources. For use are commonly structured metadata schemes : Dublin Core xml and ETUB-MS xml, local adaptation of international ETD-MS scheme intended for use in academic documents.