Title
Uticaj polimorfizama MDR1 gena na metabolizam kalcineurinskih inhibitora i funkciju presađenog bubrega
Creator
Kravljača, Milica Z., 1982- 21721959
Copyright date
2018
Object Links
Select license
Autorstvo-Nekomercijalno 3.0 Srbija (CC BY-NC 3.0)
License description
Dozvoljavate umnožavanje, distribuciju i javno saopštavanje dela, i prerade, ako se navede ime autora na način odredjen od strane autora ili davaoca licence. Ova licenca ne dozvoljava komercijalnu upotrebu dela. Osnovni opis Licence: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/rs/deed.sr_LATN Sadržaj ugovora u celini: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/rs/legalcode.sr-Latn
Language
Serbian
Cobiss-ID
Theses Type
Doktorska disertacija
description
Datum odbrane: 24.04.2019.
Other responsibilities
mentor
Naumović, Radomir, 1965- 12696935
komentor
Pravica, Vera, 1962- 22341735
član komisije
Ležaić, Višnja, 1955- 12439399
član komisije
Divac, Nevena, 1971- 12814695
član komisije
Mitić, Igor, 1961- 13218663
Academic Expertise
Medicinske nauke
University
Univerzitet u Beogradu
Faculty
Medicinski fakultet
Alternative title
Influence of MDR1 gene polymorphisms on calcineurin inhibitors' metabolism and kidney graft function
Publisher
[M. Z. Kravljača]
Format
87 listova
description
medicina - nefrologija / medicine
- nephrology
Abstract (sr)
Transplantacija bubrega je najbolji način lečenja bolesnika u terminalnoj fazi hronične bolesti bubrega. Uvođenje kalcineurinskih inhibitora (KNI) u imunosupresivne protokole je jedan od najznačajnijih koraka u razvoju transplantacione medicine koji je značajno poboljšao preživljavanje kako alografta, tako i bolesnika sa presađenim bubregom. Ovi lekovi blokiraju sintezu citokina potrebnih za aktivaciju T-limfocita (interleukina-2, interleukina-4, interferona-γ i faktora nekroze tumora-α) i tako ostvaruju svoj imunosupresivni efekat. Imaju vrlo uzak terapijski opseg, izraženu interidividaulnu i intraindividualnu varijabilnost, kao i veliki broj neželjenih efekata koji utiču na funkciju alografta. Samo neki od neželjenih efekata mogu se objasniti neadektavnom koncentracijom leka u krvi. Brojna istraživanja bavila su se ispitivanjem povezanosti genskih polimorfizama i farmakokinetske i farmakodinamske varijabilnosti KNI. Jedan od najznačajnijih gena za metabolizma KNI je MDR1 gen koji kodira sintezu P-glikoproteina koji je proteinski nosač KNI iz intracelularnog u ekstracelularni prostor.
Ciljevi istraživanja: Osnovni cilj našeg istraživanja bio je da se ispita učestalost genotipova pojedinačnih nukleotidnih polimorfizama (C1236T, G2677T/A i C3435T) MDR1 gena i njihovih haplotipova. Pored toga, ispitivali smo i uticaj genotipova i haplotipova MDR1 gena na farmakokinetiku KNI, učestalost akutnog odbacivanja (AO), učestalost odložene funkcije alografta (OFA) i funkciju alografta. Imajući u vidu mnogobrojne neželjene efekte KNI, ispitivali smo i uticaj genotipova i haplotipova MDR1 gena na koncentraciju glukoze, kalijuma, mokraćne kiseline, holesterola, triglicerida i aminotransferaza u serumu.
Metode: Studija je dizajnirana kao neinterventno retrospektivno opservaciono ispitivanje, sprovedeno u Klinici za nefrologiju Kliničkog centra Srbije i Institutu za mikrobiologiju i imunologiju Medicinskog fakulteta Univerziteta u Beogradu. U ispitivanje su uključena 152 bolesnika sa presađenim bubregom koji su imali CYP3A5*3*3 genotip. Izolacija molekula DNK vršena je iz uzoraka pune krvi standardnom metodom kolonica. Podaci o dozama i koncentracijama KNI, funkciji alografta, AO i OFA, kao i vrednosti glikemije, hemoglobina, hematokrita, mokraćne kiseline, kalijuma, aspartat- i alaninaminotransferaze, ukupnog holesterola i triglicerida, dobijeni su iz ambulantnog kartona bolesnika sa presađenim bubregom...
Abstract (en)
Kidney transplantation is the best treatment option for patients with end stage chronic kidney disease. The introduction of calcineurin inhibitors (CNI) in immunosuppressive protocols have played an important role in improving the outcome of kidney transplantation. These drugs block the cytokine synthesis needed to activate T-lymphocytes and thereby achieve their immunosuppressive effect. They have a narrow therapeutic range, interindividual and intraindividual variability, and a large number of side effects that affect the function of the allograft. However, only some of the side effects can be explained by an inadequate drug concentration in the blood. Numerous studies have investigated the relationship between gene polymorphisms and pharmacokinetic and pharmacodynamic variability of CNI. One of the most significant genes for CNI metabolism is the MDR1 gene that encodes the synthesis of the protein carrier CNI. Objective: The primary aim of our study was to examine the frequency of genotypes of SNPs (C1236T, G2677T/A and C3435T) of the MDR1 gene and their haplotypes. In addition, we examined the influence of genotypes and haplotypes of the MDR1 gene on the CNI pharmacokinetics, the frequency of acute rejection (AR), the frequency of delayed function (DGF) and the allograft function. Also, we examined the influence of SNPs and haplotypes of the MDR1 gene on the serum level of glucose, potassium, uric acid, cholesterol, triglyceride and aminotransferase. Methods: This study was designed as a retrospective observation study conducted at the Clinical Center of Serbia, Clinic of Nephrology and the Institute of Microbiology and Immunology at the University of Belgrade, Medical Faculty. This study included 152 patients who were kidney transplant recipients with a CYP3A5 * 3 * 3 genotype. DNA molecules were extracted from whole blood samples using a standard colonic method. The patient charts revealed data about the CNI dosage and concentration, allograft function, frequency of AR and DGF, as well as the serum level of glucose, hemoglobin, hematocrit, uric acid, potassium, aspartate and alanine aminotransferase, total cholesterol and triglyceride. AR was diagnosed by allograft biopsy or on the basis of allograft function deterioration that has improved after high-dose of corticosteroid therapy. DGF was defined as a need for hemodialysis during the first two weeks after kidney transplantation...
Authors Key words
transplantacija bubrega, kalcineurinski inhibitori, farmakokinetika, polimorfizmi MDR1 gena
Authors Key words
kidney transplantation, calcineurin inhibitors, MDR1 gene polymorphisms, pharmacokinetics
Classification
616.61-089.84:577.2(043.3)
Type
Tekst
Abstract (sr)
Transplantacija bubrega je najbolji način lečenja bolesnika u terminalnoj fazi hronične bolesti bubrega. Uvođenje kalcineurinskih inhibitora (KNI) u imunosupresivne protokole je jedan od najznačajnijih koraka u razvoju transplantacione medicine koji je značajno poboljšao preživljavanje kako alografta, tako i bolesnika sa presađenim bubregom. Ovi lekovi blokiraju sintezu citokina potrebnih za aktivaciju T-limfocita (interleukina-2, interleukina-4, interferona-γ i faktora nekroze tumora-α) i tako ostvaruju svoj imunosupresivni efekat. Imaju vrlo uzak terapijski opseg, izraženu interidividaulnu i intraindividualnu varijabilnost, kao i veliki broj neželjenih efekata koji utiču na funkciju alografta. Samo neki od neželjenih efekata mogu se objasniti neadektavnom koncentracijom leka u krvi. Brojna istraživanja bavila su se ispitivanjem povezanosti genskih polimorfizama i farmakokinetske i farmakodinamske varijabilnosti KNI. Jedan od najznačajnijih gena za metabolizma KNI je MDR1 gen koji kodira sintezu P-glikoproteina koji je proteinski nosač KNI iz intracelularnog u ekstracelularni prostor.
Ciljevi istraživanja: Osnovni cilj našeg istraživanja bio je da se ispita učestalost genotipova pojedinačnih nukleotidnih polimorfizama (C1236T, G2677T/A i C3435T) MDR1 gena i njihovih haplotipova. Pored toga, ispitivali smo i uticaj genotipova i haplotipova MDR1 gena na farmakokinetiku KNI, učestalost akutnog odbacivanja (AO), učestalost odložene funkcije alografta (OFA) i funkciju alografta. Imajući u vidu mnogobrojne neželjene efekte KNI, ispitivali smo i uticaj genotipova i haplotipova MDR1 gena na koncentraciju glukoze, kalijuma, mokraćne kiseline, holesterola, triglicerida i aminotransferaza u serumu.
Metode: Studija je dizajnirana kao neinterventno retrospektivno opservaciono ispitivanje, sprovedeno u Klinici za nefrologiju Kliničkog centra Srbije i Institutu za mikrobiologiju i imunologiju Medicinskog fakulteta Univerziteta u Beogradu. U ispitivanje su uključena 152 bolesnika sa presađenim bubregom koji su imali CYP3A5*3*3 genotip. Izolacija molekula DNK vršena je iz uzoraka pune krvi standardnom metodom kolonica. Podaci o dozama i koncentracijama KNI, funkciji alografta, AO i OFA, kao i vrednosti glikemije, hemoglobina, hematokrita, mokraćne kiseline, kalijuma, aspartat- i alaninaminotransferaze, ukupnog holesterola i triglicerida, dobijeni su iz ambulantnog kartona bolesnika sa presađenim bubregom...
“Data exchange” service offers individual users metadata transfer in several different formats. Citation formats are offered for transfers in texts as for the transfer into internet pages. Citation formats include permanent links that guarantee access to cited sources. For use are commonly structured metadata schemes : Dublin Core xml and ETUB-MS xml, local adaptation of international ETD-MS scheme intended for use in academic documents.