Title
Formulacija i karakterizacija oralno-disperzibilnih farmaceutskih oblika sa visokim udelom lekovitih supstanci: doprinos mehanističkom razumevanju sistema
Creator
Drašković, Milica, 1989-, 54289417
Copyright date
2020
Object Links
Select license
Autorstvo-Nekomercijalno-Bez prerade 3.0 Srbija (CC BY-NC-ND 3.0)
License description
Dozvoljavate samo preuzimanje i distribuciju dela, ako/dok se pravilno naznačava ime autora, bez ikakvih promena dela i bez prava komercijalnog korišćenja dela. Ova licenca je najstroža CC licenca. Osnovni opis Licence: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/rs/deed.sr_LATN. Sadržaj ugovora u celini: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/rs/legalcode.sr-Latn
Language
Serbian
Cobiss-ID
Theses Type
Doktorska disertacija
description
Datum odbrane: 29.06.2020.
Other responsibilities
mentor
Parojčić, Jelena, 1968-, 12768615
član komisije
Aleksić, Ivana, 1982-, 25746535
član komisije
Radojević, Vesna, 1961-, 12579943
Academic Expertise
Medicinske nauke
University
Univerzitet u Beogradu
Faculty
Farmaceutski fakultet
Alternative title
Formulation and characterization of orodispersible dosage forms containing high drug load: contribution to mechanistic system understanding
Publisher
[M. Drašković]
Format
145 str.
description
Farmacija - Farmaceutska tehnologija / Pharmacy - Pharmaceutical technology
Abstract (sr)
Oralno-disperzibilne tablete (ODT) i oralno-disperzibilni filmovi (ODF) predstavljaju
kompleksne formulacije koje su namenjene primeni u ustima, gde se u kontaktu sa salivom,
gotovo trenutno raspadaju. Pored zahteva za brzo raspadanje, potrebno je da pokazuju i
prihvatljivu mehaničku otpornosti kako bi se obezbedila adekvatna manipulacija tokom
proizvodnje i primene leka. Cilj istraživanja je bilo ispitivanje i mehanističko objašnjenje
uticaja različitih faktora formulacije i procesnih parametara na raspadljivost i mehaničke
karakteristike, koji su prepoznati kao kritični atributi kvaliteta ODT/ODF.
Dinamička analiza kompakcije i teorija perkolacije primenjene su sa ciljem procene
funkcionalnosti novih, direktno kompresibilnih, koprocesovanih ekscipijenasa dizajniranih
posebno za razvoj formulacije ODT. Test na istezanje i oscilatorna reološka merenja
sprovedena su u svrhu sveobuhvatne analize uticaja različitih ekscipijenasa (hidrofilni
polimeri, superdezintegratori) i variranja udela plastifikatora na mehanička svojstva ODF,
pripremljenih metodom izlivanja. Direktno oblaganje čestica sprovedeno je sa ciljem
maskiranja neprijatnog ukusa ispitivanih lekovitih supstanci, nakon čega je sprovedena in vivo
i in vitro procena efikasnosti primenjenog pristupa. Fiziološki zasnovano farmakokinetičko
modelovanje primenjeno je sa ciljem simuliranja in vivo ponašanja ispitivanih preparata i
procene obima apsorpcije lekovite supstance iz odabranih ODT/ODF primenom nedavno
razvijenog prostornog modela apsorpcije i tranzita kroz usnu duplju (OCCATTM).
Rezultati sveobuhvatne farmaceutsko-tehnološke karakterizacije i dinamičke analize
kompakcije ispitivanih korpocesovanih ekscipijenasa ukazali su na kompleksne odnose
između osnovnih karakteristika materijala i njihove funkcionalnosti. Uprkos činjenici da se
brzo raspadanje najčešće dovodi u vezu sa lošijom mehaničkom otpornošću tableta, bilo je
moguće formulisati ODT sa visokim udelom lekovitih supstanci (37-67% kofeina, odnosno
18-49% ibuprofena) bez narušavanja kritičnih karakteristika kvaliteta (vreme raspadanja < 3
mi; zatezna čvrstina > 1 MPa). U slučaju ODF, ispitivani hidrofilni polimeri su obezbedili
inkorporiranje 20-25% kofeina, odnosno ibuprofena uz održavanje brzog raspadanja i
odgovarajućih mehaničkih svojstava. In vivo i in vitro procenom efikasnosti maskiranja ukusa
potvrđena je uspešnost direktnog oblaganja čestica kao metode za maskiranje neprijatnog
ukusa lekovitih supstanci. Visok stepen korelacije između in vivo i in vitro podataka ukazuje
da se modifikovani test dispergovanja lekovitih supstanci u maloj zapremini medijuma može
koristiti kao zamena za in vivo ispitivanja efikasnosti maskiranja ukusa. In silico rezultati
simulacije apsorpcije kofeina, odnosno ibuprofena iz pripremljenih oralno-disperzibilnih
farmaceutskih oblika ukazuju da se nakon primene ispitivanih formulacija može očekivati
zanemarljiv obim intraoralne apsorpcije i biološka raspoloživost slična onoj koja se postiže
nakon primene konvencionalnih peroralnih farmaceutskih oblika sa trenutnim oslobađanjem.
Abstract (en)
Novel solid dosage forms, orodispersible tablets (ODTs) and orodispersible films (ODFs), are
developed as complex formulations providing fast dosage form disintegration in oral cavity
coupled with adequate mechanical resistance to withstand manipulation during manufacture
and drug administration. The aim of the study was to investigate and mechanistically explain
the influence of different formulation factors and process parameters on dosage form
disintegration and mechanical properties identified as ODT/ODF critical quality attributes
(CQAs).
Dynamic compaction analysis and percolation theory were employed in order to explore
material properties of novel, directly compressible coprocessed excipients designed
specifically for ODT formulation. Tensile tests and oscillatory rheology were employed for
comprehensive evaluation of various excipients selection, including film-forming polymers,
superdisintegrants and plasticizer load on mechanical properties of ODFs prepared by solvent
casting method. Direct drug coating was applied with the aim to mask unpleasant taste of the
investigated active substances, accompanied with the in vivo and in vitro evaluation of taste
masking effectiveness. Physiologically based pharmacokinetic modeling has been performed
with the aim to simulate in vivo dosage form performance and predict drug absorption from
the investigated ODT/ODF using recently developed Oral Cavity Compartmental Absorption
& Transit (OCCATTM) model.
Comprehensive pharmaceutical-technological evaluation and dynamic compaction analysis of
the investigated coprocessed excipients revealed complex relation between fundamental
material characteristics and their functionality. Despite the fact that fast disintegration is,
generally, associated with poor mechanical resistance of the solid dosage form, it was possible
to obtain ODTs with high drug load (37-67% in the case of caffeine, and 18-49% in the case
of ibuprofen) without compromising the targeted CQAs (i.e. the obtained disintegration time
was less than 3 min, and tensile strength higher than 1 MPa). In the case of ODFs, the
investigated film-forming agents have provided incorporation of 20-25% of caffeine, or
ibuprofen load while maintaining fast disintegration and suitable mechanical properties. In
vivo and in vitro evaluation of drug taste masking effectiveness indicate usefulness of direct
drug coating. Strong correlation between in vivo and in vitro data implicate that small-volume
dissolution method may be used as a surrogate for human panel taste-masking assessment, in
the case of physical taste-masking approach application. Outcomes of physiologically based
pharmacokinetic modeling indicate that intraoral drug absorption from the investigated
ODF/ODT would be negligible and that administration of orodispersible drug dosage forms
would provide similar bioavailability as conventional immediate release dosage forms.
Authors Key words
koprocesovani ekscipijensi, raspadljivost, mehanička svojstva, oralnodisperzibilni
farmaceutski oblici, dinamička analiza kompakcije, teorija perkolacije,
OCCATTM, maskiranje ukusa, kofein, ibuprofen
Authors Key words
co-processed excipients, disintegration, mechanical properties, orodispersible
drug dosage forms, dynamic compaction analysis, percolation theory, taste masking,
OCCATTM, caffeine, ibuprofen
Classification
615.45.015(043.3)
Type
Tekst
Abstract (sr)
Oralno-disperzibilne tablete (ODT) i oralno-disperzibilni filmovi (ODF) predstavljaju
kompleksne formulacije koje su namenjene primeni u ustima, gde se u kontaktu sa salivom,
gotovo trenutno raspadaju. Pored zahteva za brzo raspadanje, potrebno je da pokazuju i
prihvatljivu mehaničku otpornosti kako bi se obezbedila adekvatna manipulacija tokom
proizvodnje i primene leka. Cilj istraživanja je bilo ispitivanje i mehanističko objašnjenje
uticaja različitih faktora formulacije i procesnih parametara na raspadljivost i mehaničke
karakteristike, koji su prepoznati kao kritični atributi kvaliteta ODT/ODF.
Dinamička analiza kompakcije i teorija perkolacije primenjene su sa ciljem procene
funkcionalnosti novih, direktno kompresibilnih, koprocesovanih ekscipijenasa dizajniranih
posebno za razvoj formulacije ODT. Test na istezanje i oscilatorna reološka merenja
sprovedena su u svrhu sveobuhvatne analize uticaja različitih ekscipijenasa (hidrofilni
polimeri, superdezintegratori) i variranja udela plastifikatora na mehanička svojstva ODF,
pripremljenih metodom izlivanja. Direktno oblaganje čestica sprovedeno je sa ciljem
maskiranja neprijatnog ukusa ispitivanih lekovitih supstanci, nakon čega je sprovedena in vivo
i in vitro procena efikasnosti primenjenog pristupa. Fiziološki zasnovano farmakokinetičko
modelovanje primenjeno je sa ciljem simuliranja in vivo ponašanja ispitivanih preparata i
procene obima apsorpcije lekovite supstance iz odabranih ODT/ODF primenom nedavno
razvijenog prostornog modela apsorpcije i tranzita kroz usnu duplju (OCCATTM).
Rezultati sveobuhvatne farmaceutsko-tehnološke karakterizacije i dinamičke analize
kompakcije ispitivanih korpocesovanih ekscipijenasa ukazali su na kompleksne odnose
između osnovnih karakteristika materijala i njihove funkcionalnosti. Uprkos činjenici da se
brzo raspadanje najčešće dovodi u vezu sa lošijom mehaničkom otpornošću tableta, bilo je
moguće formulisati ODT sa visokim udelom lekovitih supstanci (37-67% kofeina, odnosno
18-49% ibuprofena) bez narušavanja kritičnih karakteristika kvaliteta (vreme raspadanja < 3
mi; zatezna čvrstina > 1 MPa). U slučaju ODF, ispitivani hidrofilni polimeri su obezbedili
inkorporiranje 20-25% kofeina, odnosno ibuprofena uz održavanje brzog raspadanja i
odgovarajućih mehaničkih svojstava. In vivo i in vitro procenom efikasnosti maskiranja ukusa
potvrđena je uspešnost direktnog oblaganja čestica kao metode za maskiranje neprijatnog
ukusa lekovitih supstanci. Visok stepen korelacije između in vivo i in vitro podataka ukazuje
da se modifikovani test dispergovanja lekovitih supstanci u maloj zapremini medijuma može
koristiti kao zamena za in vivo ispitivanja efikasnosti maskiranja ukusa. In silico rezultati
simulacije apsorpcije kofeina, odnosno ibuprofena iz pripremljenih oralno-disperzibilnih
farmaceutskih oblika ukazuju da se nakon primene ispitivanih formulacija može očekivati
zanemarljiv obim intraoralne apsorpcije i biološka raspoloživost slična onoj koja se postiže
nakon primene konvencionalnih peroralnih farmaceutskih oblika sa trenutnim oslobađanjem.
“Data exchange” service offers individual users metadata transfer in several different formats. Citation formats are offered for transfers in texts as for the transfer into internet pages. Citation formats include permanent links that guarantee access to cited sources. For use are commonly structured metadata schemes : Dublin Core xml and ETUB-MS xml, local adaptation of international ETD-MS scheme intended for use in academic documents.