Title
Molekulski mehanizmi delovanja antitumorskog agensa iz grupe sintetskih tubulizina, tubugi 1, na odabrani model sistemima melanoma
Creator
Drača, Dijana, 1986-, 63950345
Copyright date
2020
Object Links
Select license
Autorstvo-Nekomercijalno-Deliti pod istim uslovima 3.0 Srbija (CC BY-NC-SA 3.0)
License description
Dozvoljavate umnožavanje, distribuciju i javno saopštavanje dela, i prerade, ako se navede ime autora na način odredjen od strane autora ili davaoca licence i ako se prerada distribuira pod istom ili sličnom licencom. Ova licenca ne dozvoljava komercijalnu upotrebu dela i prerada. Osnovni opis Licence: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/rs/deed.sr_LATN Sadržaj ugovora u celini: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/rs/legalcode.sr-Latn
Language
Serbian
Cobiss-ID
Theses Type
Doktorska disertacija
description
Datum odbrane: 07.10.2020.
Other responsibilities
mentor
Maksimović-Ivanić, Danijela, 1972-, 37516903
član komisije
Markelić, Milica, 1982-, 5753191
član komisije
Mijatović, Sanja, 1967-, 64994057
član komisije
Golić, Igor, 1981-, 64997385
član komisije
Maksimović-Ivanić, Danijela, 1972-, 37516903
Academic Expertise
Prirodno-matematičke nauke
Academic Title
-
University
Univerzitet u Beogradu
Faculty
Biološki fakultet
Alternative title
Molecular mechanisms of the action of antitumor agent from the synthetic tubulysinsʼ group, tubugi 1, on selected melanoma model systems
Publisher
[D. Drača]
Format
84 str.
description
Biologija tumora - Eksperimentalna onkologija / Tumor biology - Experimental oncology
Abstract (sr)
Tubulizini su sekundarni metaboliti miksobakterija koji svoju antitumorsku aktivnost ostvaruju
narušavanjem organizacije deobnog vretena. U ovoj studiji ispitivan je antitumorski potencijal
sintetskog analoga tubulizina, tubugi 1, in vitro i in vivo na modelu mišjeg i humanog melanoma.
Tubugi 1 je pokazao selektivnost prema malignom fenotipu. U mišjim B16 ćelijama, tubugi 1 je
indukovao atipičnu apoptozu bez eksternalizacije fosfatidilserina (PS), što je pripisano očuvanosti
lipida membrane u uslovima intenzivnog oksidativnog stresa. Iako PS ima ključnu ulogu u uklanjaju
apoptotskih ćelija, ovo se nije odrazilo na fagocitnu aktivnost makrofaga in vitro. Delotvornost
eksperimentalnog agensa potvrdjena je in vivo. Smanjeni volumen tumora je, pored direktnog
uticaja na maligne ćelije, rezultat i indukcije citotoksičnog fenotipa, kao i očuvane fagocitne
sposobnosti makrofaga. Sa druge strane, kod A-375 ćelija tubugi 1 je indukovao mitotsku
katastrofu, morfološki manifestovanu mikronukleacijama, a biohemijski – aktivacijom kaspaze 2 i
nukleusnog faktora κB (NF-κB). Opisani fenomen bio je praćen intenziviranom, ali prolaznom
autofagijom citoprotektivnog karaktera. Sa jenjavanjem autofagnog procesa, jačala je apoptoza
praćena porastom proapoptotskog indeksa i aktivnosti kaspaze 3. Svi opisani događaji u potpunosti
su korelirali sa dinamičnim promenama u signalnim putevima uključenim u ćelijsku deobu i smrt –
mitogenom-aktivirane protein kinaze (MAPK) i fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3K/Akt). U celini,
rezultati ove doktorske disertacije ukazaju na značajan antitumorski potencijal sintetskog derivata
prirodnih tubulizina, tubugi 1, pokazan na modelu mišjeg i humanog melanoma
Abstract (en)
Tubulysins are secondary metabolites of myxobacteria that exert their antitumor activity by
disrupting the organization of the mitotic spindle. In this study, the antitumor potential of synthetic
analog of tubulysins, tubugi 1, was tested in mouse and human melanoma model in vitro and
in vivo. Tubugi 1 showed selectivity for the malignant phenotype. In murine B16 cells, tubugi 1
induced atypical apoptosis without phosphatidylserine (PS) externalization, which was attributed to
membrane lipid preservation under conditions of intense oxidative stress. Although PS plays a key
role in apoptotic cell removal, this did not affect macrophage phagocytic activity in vitro. The
efficacy of the experimental agent was confirmed in vivo. In addition to its direct effect on
malignant cells, reduced tumor volume is ascribed to established cytotoxic phenotype, as well as the
preserved phagocytic ability of macrophages. On the other hand, in A-375 cells, tubugi 1 induced a
mitotic catastrophe, manifested morphologically by micronuclei formation, and biochemically by
activation of caspase 2 and the nuclear factor κB (NF-κB). The described phenomenon was
accompanied by intense, but transient autophagy showing cytoprotective features. With the
depletion of the autophagic process, apoptosis increased, followed by an increase in proapoptotic
index and caspase 3 activity. All of the events described correlated completely with the dynamic
changes in signaling pathways involved in cell division and death – mitogen-activated protein
kinase (MAPK) and phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K/Akt). Finally, the results of this doctoral
dissertation pointed to the important antitumor potential of the synthetic derivative of natural
tubulysins, tubugi 1, in the mouse and human melanoma model.
Authors Key words
melanom, tubulizin, apoptoza, mitotska katastrofa, autofagija, fosfatidilserin,
polarizacija makrofaga
Authors Key words
melanoma, tubulysin, apoptosis, mitotic catastrophe, autophagy, phosphatidylserine,
macrophage polarization
Classification
577.27:616.-006.6(043.3)
Type
Tekst
Abstract (sr)
Tubulizini su sekundarni metaboliti miksobakterija koji svoju antitumorsku aktivnost ostvaruju
narušavanjem organizacije deobnog vretena. U ovoj studiji ispitivan je antitumorski potencijal
sintetskog analoga tubulizina, tubugi 1, in vitro i in vivo na modelu mišjeg i humanog melanoma.
Tubugi 1 je pokazao selektivnost prema malignom fenotipu. U mišjim B16 ćelijama, tubugi 1 je
indukovao atipičnu apoptozu bez eksternalizacije fosfatidilserina (PS), što je pripisano očuvanosti
lipida membrane u uslovima intenzivnog oksidativnog stresa. Iako PS ima ključnu ulogu u uklanjaju
apoptotskih ćelija, ovo se nije odrazilo na fagocitnu aktivnost makrofaga in vitro. Delotvornost
eksperimentalnog agensa potvrdjena je in vivo. Smanjeni volumen tumora je, pored direktnog
uticaja na maligne ćelije, rezultat i indukcije citotoksičnog fenotipa, kao i očuvane fagocitne
sposobnosti makrofaga. Sa druge strane, kod A-375 ćelija tubugi 1 je indukovao mitotsku
katastrofu, morfološki manifestovanu mikronukleacijama, a biohemijski – aktivacijom kaspaze 2 i
nukleusnog faktora κB (NF-κB). Opisani fenomen bio je praćen intenziviranom, ali prolaznom
autofagijom citoprotektivnog karaktera. Sa jenjavanjem autofagnog procesa, jačala je apoptoza
praćena porastom proapoptotskog indeksa i aktivnosti kaspaze 3. Svi opisani događaji u potpunosti
su korelirali sa dinamičnim promenama u signalnim putevima uključenim u ćelijsku deobu i smrt –
mitogenom-aktivirane protein kinaze (MAPK) i fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3K/Akt). U celini,
rezultati ove doktorske disertacije ukazaju na značajan antitumorski potencijal sintetskog derivata
prirodnih tubulizina, tubugi 1, pokazan na modelu mišjeg i humanog melanoma
“Data exchange” service offers individual users metadata transfer in several different formats. Citation formats are offered for transfers in texts as for the transfer into internet pages. Citation formats include permanent links that guarantee access to cited sources. For use are commonly structured metadata schemes : Dublin Core xml and ETUB-MS xml, local adaptation of international ETD-MS scheme intended for use in academic documents.