Title
Uloga kinaze aktivirane adenozin monofosfatom i mitogenom aktivirane protein kinaze p38 u indukciji autofagije i smrti u ćelijama neuroblastoma tretiranim oksidopaminom u uslovima in vitro
Creator
Arsikin Csordás, Katarina, 1980-, 77798409
Copyright date
2021
Object Links
Select license
Autorstvo-Nekomercijalno-Bez prerade 3.0 Srbija (CC BY-NC-ND 3.0)
License description
Dozvoljavate samo preuzimanje i distribuciju dela, ako/dok se pravilno naznačava ime autora, bez ikakvih promena dela i bez prava komercijalnog korišćenja dela. Ova licenca je najstroža CC licenca. Osnovni opis Licence: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/rs/deed.sr_LATN. Sadržaj ugovora u celini: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/rs/legalcode.sr-Latn
Language
Serbian
Cobiss-ID
Theses Type
Doktorska disertacija
description
Datum odbrane: 24.09.2021.
Other responsibilities
mentor
Trajković, Vladimir, 1967-, 12751207
komentor
Harhaji-Trajković, Ljubica, 1976-, 55085833
član komisije
Isaković, Aleksandra, 1973-, 12857959
član komisije
Andrić, Silvana, 1968-, 12976743
član komisije
Tovilović Kovačević, Gordana, 31711591
Academic Expertise
Medicinske nauke
University
Univerzitet u Beogradu
Faculty
Medicinski fakultet
Alternative title
The role of adenosine monophosphate-activated protein kinase and mitogen-activated protein kinase p38 in autophagy and death induction in neuroblastoma cells treated with oxidopamine in vitro
Publisher
[K. Arsikin Csordás]
Format
63 str.
description
Medicina - Molekularna medicina / Medicine
- Molecular medicine
Abstract (sr)
Autofagija, razgradnja nepotrebnih/nefunkcionalnih unutarćelijskih komponenti u
autolizozomima, kiselim organelama nastalim spajanjem autofagozoma i lizozoma, može biti
citoprotektivna i citotoksična. U ovoj tezi ispitivana je uloga glavnog ćelijskog energetskog senzora
protein kinaze aktivirane adenozin monofosfatom (AMPK) i mitogenom aktivirane protein (MAP)
kinaze p38 u autofagiji i apoptozi ćelija humanog neuroblastoma SH-SY5Y izazvanoj mimetikom
Parkinsonove bolesti 6-hidroksidopaminom (6-OHDA). 6-OHDA je indukovao apoptozu zavisnu
od oksidativnog stresa i aktivacije kaspaza. Prisustvo autofagnih vezikula, zakišeljavanje
citoplazme, autofagozomima asocirana konverzija LC3 proteina i razgradnja supstrata autofagne
proteolize p62 ukazali su da 6-OHDA indukuje autofagiju. 6-OHDA je aktivirao AMPK i njegov
supstrat Raptor, te inhibirao glavni supresor autofagije mTOR i njegov supstrat S6K, uprkos tome
što je stimulisao mTOR aktivator Akt. Konverzija LC3, degradacija p62, zakišeljavanje citoplazme
i inhibicija mTOR/S6K izazvani 6-OHDA poništeni su supresijom AMPK. Inhibicija AMPK i
autofagije su smanjile, dok su inhibicije mTOR i Akt pojačale oksidativni stres i apoptozu
indukovanu 6-OHDA. 6-OHDA je stimulisao MAP kinaze JNK, ERK i p38. Inhibicija JNK i ERK
nisu imale uticaja, dok je inhibicija p38 suprimirala proapoptotsko dejstvo 6-OHDA, ali nije
delovala na aktivnost AMPK i autofagiju. Sa druge strane, inhibicija AMPK smanjila je aktivaciju
p38 u ćelijama tretiranim 6-OHDA. Antioksidans N-acetil cistein je inhibirao aktivaciju AMPK,
p38 i autofagiju stimulisanu 6-OHDA. Navedeni rezultati ukazuju da bi oksidativnim stresom
indukovana AMPK/mTOR zavisna citotoksična autofagija i AMPK/p38 zavisna apoptoza mogle
biti pogodne mete za terapiju Parkinsonove bolesti.
Abstract (en)
Autophagy, the degradation of unused/dysfunctional cellular components in autolysosomes,
acidic organelles created by fusion of autophagosomes and lysosomes, can be either cytotoxic or
cytoprotective. Here we investigated the role of the main cellular energy sensor, AMP-activated
protein kinase (AMPK) and mitogen activated protein (MAP) kinase p38 in autophagy and
apoptosis caused by the Parkinsonian mimetic 6-hydroxydopamine (6-OHDA) in human
neuroblastoma SH-SY5Y cells. 6-OHDA induced apoptosis dependent on oxidative stress and
caspase activation. Presence of autophagic vesicles, cytoplasm acidification, autophagosomeassociated
conversion of LC3 protein, degradation of autophagic proteolysis substrate p62, all
indicated that 6-OHDA induced autohagy. 6-OHDA activated AMPK and its substrate Raptor, and
suppressed main autophagy inhibitor, mTOR and its target S6K, in spite of activating the mTORactivating
Akt. LC3 conversion, p62 degradation, cytoplasm acidification and mTOR/S6K
inhibition caused by 6-OHDA were all abolished by AMPK suppression. Inhibition of AMPK and
autophagy decreased, while inhibition of mTOR and Akt potentiated oxidative stress and apoptosis
caused by 6-OHDA. 6-OHDA stimulated MAP kinases JNK, ERK and p38. Inhibition of JNK and
ERK did not affect, while p38 inhibition reduced pro-apoptotic effects of 6-OHDA, although it did
not influence AMPK activation nor autophagy. Conversely, AMPK inhibition mitigated p38
activation in 6-OHDA treated cells. Antioxidant N-acetyl cysteine suppressed activation of AMPK,
p38 and autophagy stimulated by 6-OHDA. These results suggest that oxidative stress-induced,
AMPK/mTOR-dependent cytotoxic autophagy and AMPK/p38-dependent apoptosis could be valid
therapeutic targets for treating Parkinson’s disease.
Authors Key words
6-hidroksidopamin, neurotoksičnost, AMPK, autofagija, MAPK, oksidativni stres
Authors Key words
6-Hydroxydopamine, neurotoxicity, AMPK, autophagy, MAPK, oxidative stress
Classification
616.858:577.2(043.3)
Type
Tekst
Abstract (sr)
Autofagija, razgradnja nepotrebnih/nefunkcionalnih unutarćelijskih komponenti u
autolizozomima, kiselim organelama nastalim spajanjem autofagozoma i lizozoma, može biti
citoprotektivna i citotoksična. U ovoj tezi ispitivana je uloga glavnog ćelijskog energetskog senzora
protein kinaze aktivirane adenozin monofosfatom (AMPK) i mitogenom aktivirane protein (MAP)
kinaze p38 u autofagiji i apoptozi ćelija humanog neuroblastoma SH-SY5Y izazvanoj mimetikom
Parkinsonove bolesti 6-hidroksidopaminom (6-OHDA). 6-OHDA je indukovao apoptozu zavisnu
od oksidativnog stresa i aktivacije kaspaza. Prisustvo autofagnih vezikula, zakišeljavanje
citoplazme, autofagozomima asocirana konverzija LC3 proteina i razgradnja supstrata autofagne
proteolize p62 ukazali su da 6-OHDA indukuje autofagiju. 6-OHDA je aktivirao AMPK i njegov
supstrat Raptor, te inhibirao glavni supresor autofagije mTOR i njegov supstrat S6K, uprkos tome
što je stimulisao mTOR aktivator Akt. Konverzija LC3, degradacija p62, zakišeljavanje citoplazme
i inhibicija mTOR/S6K izazvani 6-OHDA poništeni su supresijom AMPK. Inhibicija AMPK i
autofagije su smanjile, dok su inhibicije mTOR i Akt pojačale oksidativni stres i apoptozu
indukovanu 6-OHDA. 6-OHDA je stimulisao MAP kinaze JNK, ERK i p38. Inhibicija JNK i ERK
nisu imale uticaja, dok je inhibicija p38 suprimirala proapoptotsko dejstvo 6-OHDA, ali nije
delovala na aktivnost AMPK i autofagiju. Sa druge strane, inhibicija AMPK smanjila je aktivaciju
p38 u ćelijama tretiranim 6-OHDA. Antioksidans N-acetil cistein je inhibirao aktivaciju AMPK,
p38 i autofagiju stimulisanu 6-OHDA. Navedeni rezultati ukazuju da bi oksidativnim stresom
indukovana AMPK/mTOR zavisna citotoksična autofagija i AMPK/p38 zavisna apoptoza mogle
biti pogodne mete za terapiju Parkinsonove bolesti.
“Data exchange” service offers individual users metadata transfer in several different formats. Citation formats are offered for transfers in texts as for the transfer into internet pages. Citation formats include permanent links that guarantee access to cited sources. For use are commonly structured metadata schemes : Dublin Core xml and ETUB-MS xml, local adaptation of international ETD-MS scheme intended for use in academic documents.