Title
Dizajniranje peptidnih i nepeptidnih inhibitora proteinskih interakcija ciklin-zavisne kinaze 9 i ciklina T1 primenom računarskih metoda
Creator
Ranđelović, Jelena N., 1986-
Copyright date
2013
Object Links
Select license
Autorstvo-Nekomercijalno 3.0 Srbija (CC BY-NC 3.0)
License description
Dozvoljavate umnožavanje, distribuciju i javno saopštavanje dela, i prerade, ako se navede ime autora na način odredjen od strane autora ili davaoca licence. Ova licenca ne dozvoljava komercijalnu upotrebu dela. Osnovni opis Licence: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/rs/deed.sr_LATN Sadržaj ugovora u celini: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/rs/legalcode.sr-Latn
Language
Serbian
Cobiss-ID
Theses Type
Doktorska disertacija
description
Datum odbrane: 17.12.2013.
Other responsibilities
mentor
Savić, Vladimir, 1963-
mentor
Erić, Slavica, 1966-
član komisije
Juranić, Ivan, 1946-
član komisije
Tokić-Vujošević, Zorana, 1958-
član komisije
Zloh, Mire
Academic Expertise
Medicinske nauke
University
Univerzitet u Beogradu
Faculty
Farmaceutski fakultet
Alternative title
Design of peptide and small molecule inhibitors of cyclin dependent kinase 9 / cyclin T1 protein-protein interaction using computational methods
Publisher
Beograd : [J. N. Ranđelović]
Format
PDF/A (168 listova)
description
Farmaceutske nauke - Farmaceutska hemija / Pharmaceutical Sciences - Medicinal Chemistry
Abstract (sr)
Cilj ove doktorske disertacije je razvoj direktnih inhibitora interakcija u
kompleksu CDK9 / ciklin T1. Ciklin zavisna kinaza 9 u kompleksu sa ciklinom T1 čini
katalitičko jezgro P-TEFb kompleksa. Inhibicija funkcije P-TEFb kompleksa je od
značaja u terapiji više patoloških stanja kod ljudi: nekih tipova maligniteta, HIV-1
infekcije, hipertrofije miokarda, hroničnih inflamatornih bolesti. Postojeći inhibitori
P-TEFb funkcije imaju ograničenu selektivnost dejstva, koju je moguće poboljšati
primenom direktnih inhibitora CDK9 / ciklin T1 interakcije.
U ovom istraživanju urađena je in silico studija P-TEFb kompleksa. Ispitana je
struktura, hidratisanost i dinamika vezivnih površina kompleksa. Utvrđene su energetski
najznačajnije hot spot aminokiseline u strukturi kompleksa i upotrebljene za dalji dizajn
inhibitora. Struktura slobodne CDK9, neophodna za dizajn liganada je, u nedostatku
eksperimentalno utvrđene strukture, simulirana klasičnom i ubrzanom molekularnom
dinamikom. Ispitana je sposobnost vezivne površine kompleksa da interaguje sa
ligandima, kao i postojanje, otvaranje i postojanost privremenih hidrofobnih džepova na
vezivnoj površini CDK9, pogodnih za vezivanje liganada.
Dobijene informacije o vezivnim površinama kompleksa CDK9 / ciklin T1,
upotrebljene su za dizajn peptidnih i nepeptidnih inhibitora interakcije. Peptidni
inhibitori su dizajnirani po ugledu na strukturu ciklina T1, ali i de novo dizajnom iz
aminokiselina. Peptidne strukture sa najpovoljnijom energijom vezivanja za CDK9,
iskorišćene su u razvoju nepeptidnih inhibitora. Predložene su strukture potencijalnih
nepeptidnih inhibitora interakcije CDK9 / ciklin T1.
U okviru ovog istraživanja urađeno je i ab initio ispitivanje prelaznih stanja
intramolekulske Heck-ove ciklizacije alilnih alkohola i predloženo je objašnjenje za
eksperimentalno zapaženu regioselektivnost procesa.
Abstract (en)
The goal of this doctoral dissertation is the development of direct inhibitors of
CDK9 / cyclin T1 protein-protein interaction. Cyclin dependent kinase 9 in complex
with cyclin T1 forms the catalytic core of P-TEFb protein complex. Inhibition of
P-TEFb function is of significance in the therapy of several pathological states in
humans: some malignancies, HIV-1 infection, cardiac hypertrophy, chronic
inflammatory diseases. Existing inhibitors of P-TEFb function have a limited selectivity
of action, which could be improved with the direct inhibitors of CDK9 / cyclin T1
interaction.
An in silico study of the P-TEFb complex was conducted in this research. The
structure, hydration and dynamics of the complex binding surfaces were examined.
Energetically most significant amino acids, hot spots, were determined and used in the
design of inhibitors. The structure of the free CDK9, needed for the ligand design, was,
in absence of an experimentally determined structure, simulated using classical and
accelerated molecular dynamics. The ability of complex binding surfaces to interact
with ligands was examined, as was the existence, opening and persistence of transient
hydrophobic pockets on CDK9 interface surface, suitable for ligand binding.
Information obtained of the CDK9 / cyclin T1 complex binding surfaces was
used in the design of peptide and small molecule inhibitors of this interaction. Peptide
ligands were designed using cyclin T1 as a template structure, as well as using de novo
design from amino acids. Peptide structures with the most favourable binding energy to
CDK9 were utilised in the design of small molecule inhibitors. Structures of potential
small molecule inhibitors of CDK9 / cyclin T1 interaction were proposed.
An ab initio study of transition states in an intramolecular Heck cyclisation of
allyl alcohols was also conducted in this research. An explanation for the
experimentally observed regioselectivity of the process was proposed.
Authors Key words
protein-protein interakcije, CDK9/ciklin T1, molekularna dinamika
Authors Key words
protein-protein interactions, CDK9 / cyclin T1, molecular dynamics
Classification
615
Type
Tekst
Abstract (sr)
Cilj ove doktorske disertacije je razvoj direktnih inhibitora interakcija u
kompleksu CDK9 / ciklin T1. Ciklin zavisna kinaza 9 u kompleksu sa ciklinom T1 čini
katalitičko jezgro P-TEFb kompleksa. Inhibicija funkcije P-TEFb kompleksa je od
značaja u terapiji više patoloških stanja kod ljudi: nekih tipova maligniteta, HIV-1
infekcije, hipertrofije miokarda, hroničnih inflamatornih bolesti. Postojeći inhibitori
P-TEFb funkcije imaju ograničenu selektivnost dejstva, koju je moguće poboljšati
primenom direktnih inhibitora CDK9 / ciklin T1 interakcije.
U ovom istraživanju urađena je in silico studija P-TEFb kompleksa. Ispitana je
struktura, hidratisanost i dinamika vezivnih površina kompleksa. Utvrđene su energetski
najznačajnije hot spot aminokiseline u strukturi kompleksa i upotrebljene za dalji dizajn
inhibitora. Struktura slobodne CDK9, neophodna za dizajn liganada je, u nedostatku
eksperimentalno utvrđene strukture, simulirana klasičnom i ubrzanom molekularnom
dinamikom. Ispitana je sposobnost vezivne površine kompleksa da interaguje sa
ligandima, kao i postojanje, otvaranje i postojanost privremenih hidrofobnih džepova na
vezivnoj površini CDK9, pogodnih za vezivanje liganada.
Dobijene informacije o vezivnim površinama kompleksa CDK9 / ciklin T1,
upotrebljene su za dizajn peptidnih i nepeptidnih inhibitora interakcije. Peptidni
inhibitori su dizajnirani po ugledu na strukturu ciklina T1, ali i de novo dizajnom iz
aminokiselina. Peptidne strukture sa najpovoljnijom energijom vezivanja za CDK9,
iskorišćene su u razvoju nepeptidnih inhibitora. Predložene su strukture potencijalnih
nepeptidnih inhibitora interakcije CDK9 / ciklin T1.
U okviru ovog istraživanja urađeno je i ab initio ispitivanje prelaznih stanja
intramolekulske Heck-ove ciklizacije alilnih alkohola i predloženo je objašnjenje za
eksperimentalno zapaženu regioselektivnost procesa.
“Data exchange” service offers individual users metadata transfer in several different formats. Citation formats are offered for transfers in texts as for the transfer into internet pages. Citation formats include permanent links that guarantee access to cited sources. For use are commonly structured metadata schemes : Dublin Core xml and ETUB-MS xml, local adaptation of international ETD-MS scheme intended for use in academic documents.