Mucoadhesive buccal tablets and films with propranolol hydrochloride: formulation, in vitro/in silico characterization and in vivo studies in the animal model of essential hypertension

[I. R. Kurćubić]

189 str.

Farmacija - Farmaceutska tehnologija / Pharmacy - Pharmaceutical technology

Jedan od ciljeva farmaceutsko-tehnolośkog razvoja je pronalażenje postupka prevodenja dobro poznate lekovite supstance u farmaceutski oblik leka koji obezbeđuje poboljšanje biološke raspoloživosti i terapijske efikasnosti, kao i redukciju neželjenih efekata leka. Razvoj intraoralnih farmaceutskih oblika lekova je atraktivna strategija za proizvođače lekova zbog nižih troškova, kraćeg trajanja razvoja i smanjene incidence neuspeha razvoja farmaceutskih preparata. Jedna od strategija je razvoj intraoralnih, konkretno mukoadhezivnih bukalnih farmaceutskih oblika lekova koji su pogodni za starije pacijente koji imaju poteškoća sa gutanjem, kao i za pedijatrijsku populaciju pacijenata, ostvarujući sistemski ili lokalni efekat. Ovakav put primene je pogodan za lekovite supstance koji podležu intenzivnom presistemskom metabolizmu. Iako propranolol-hidrohlorid postoji više od 50 godina na svetskom tržištu u formi različitih farmaceutskih oblika za peroralnu primenu, stalno istraživanje i razvoj novih farmaceutskih oblika je posledica nepovoljnog farmakokinetičkog profila (npr. niska biološka raspoloživost zbog obimnog presistemskog metabolizma, kratko poluvreme eliminacije). Stoga je sveobuhvatni cilj ove doktorske disertacije bio razvoj mukoadhezivnih bukalnih tableta i filmova sa modifikovanim (produženim) oslobađanjem propranolol-hidrohlorida kroz opsežnu, farmaceutsko-tehnološku karakterizaciju, in vivo procenu obima i brzine apsorpcije propranolola i hemodinamskih efekata u modelu primarne (esencijalne) hipertenzije kod spontano hipertenzivnih pacova Okamoto-Aoki soja, do in silico predviđanja apsorpcije propranolola kod ljudi nakon primene mukoadhezivnih bukalnih farmaceutskih oblika lekova. Rezultati ove doktorske disertacije ukazuju da je metodom direktne kompresije moguće dobiti mukoadhezivne bukalne tablete, odnosno metodom izlivanja mukoadhezivne bukalne filmove koji poseduju odgovarajuća mehanička i mukoadhezivna svojstava, sa produženim oslobađanjem propranolol-hidrohlorida. Obim apsorpcije propranolola, izražen kao PIK vrednost, nakon intraoralne (bukalne) primene u formi mukoadhezivnih buklanih tableta i filmova kod spontano hipertenzivnih pacova bio je 2,5 puta veći u odnosu na peroralnu primenu tableta sa trenutnim oslobađanjem u istoj dozi. Drugim rečima, primenom mukoadhezivnih bukalnih farmaceutskih oblika lekova ostvaruje se veća izloženost organizma leku. Takođe, mukoadhezivni bukalni farmaceutski oblici lekova pokazali su sporiju apsorpciju lekovite supstance, tj. duže vreme potrebno za postizanje maksimalne koncentracije lekovite supstance u plazmi, bez statistički značajne razlike u maksimalnoj koncentraciji lekovite supstance u plazmi u odnosu na tablete sa trenutnim oslobađanjem za peroralnu primenu. Analiza hemodinamskih parametara je pokazala da je, u poređenju sa tabletom sa trenutnim oslobađanjem propranolol-hidrohlorida, mukoadhezivni bukalni film postigao značajno niže vrednosti frekvence srčanih kontrakcija u 8-om i 12-om satu ispitivanja. Nije otkrivena statistički značajna razlika u vrednostima hemodinamskih parametara između tretmana mukoadhezivnim bukalnim filmom i tabletom. In silico rezultati simulacija apsorpcije propranolola iz pripremljenih mukoadhezivnih bukalnih farmaceutskih oblika ukazuju da se nakon primene ispitivanih formulacija može očekivati povećanje obima apsorpcije i biološke raspoloživosti propranolola kod ljudi u poređenju sa tabletama sa trenutnim oslobađanjem za peroralnu primenu.

One of the goals of pharmaceutical-technological development is to find a procedure for translating a well-known drug substance into a drug dosage form that ensures the improvement of biological availability and therapeutic efficiency, as well as the reduction of drug side effects. Development of intraoral drug dosage forms is an attractive strategy for drug manufacturers due to lower costs, shorter development times, and a reduced incidence of drug development failures. One of the strategies is the development of intraoral, specifically mucoadhesive buccal pharmaceutical forms of drugs that are suitable for elderly patients who have difficulty swallowing, as well as for the pediatric patient population, achieving a systemic or local effect. This route of administration is suitable for drug substances that are subject to intensive presystemic metabolism. Although propranolol hydrochloride has been on the world market for more than 50 years in the various dosage forms for oral administration, the constant research and development of new pharmaceutical forms is a consequence of an unfavorable pharmacokinetic profile (eg low bioavailability due to extensive presystemic metabolism, short elimination half-life). Therefore, the overarching goal of this doctoral dissertation was the development of mucoadhesive buccal tablets and films with modified (prolonged) propranolol hydrochloride release through extensive, pharmaceutical-technological characterization, in vivo evaluation of the extent and rate of propranolol absorption and hemodynamic effects in a model of primary (essential) hypertension in spontaneously hypertensive Okamoto-Aoki strain rats, to in silico prediction of propranolol absorption in humans after administration of mucoadhesive buccal dosage forms. The results of this doctoral dissertation indicate that it is possible to obtain mucoadhesive buccal tablets using the direct compression method, or mucoadhesive buccal films using the solvent casting method with the appropriate mechanical and mucoadhesive properties, with a prolonged propranolol hydrochloride release. The extent of propranolol absorption after intraoral (buccal) administration in the form of mucoadhesive buccal tablets and films in spontaneously hypertensive rats showed a 2.5 times higher degree of propranolol absorption, expressed as a AUC value, compared to oral administration of immediate-release tablets in the same dose. In other words, by applying mucoadhesive buccal drug dosage forms, greater exposure of the organism to the drug is achieved. Also, mucoadhesive buccal drug dosage forms showed slower drug absorption, i.e. longer time needed to reach the maximum drug concentration in the plasma, without a statistically significant difference in the maximum drug concentration compared to the immediate-release tablets intended for peroral administration. Analysis of hemodynamic parameters showed that, compared to the propranolol hydrochloride immediate-release tablet, the mucoadhesive buccal film achieved significantly lower heart rate values at the 8th and 12th hours of the study. No statistically significant difference was observed in the values of hemodynamic parameters between treatment with mucoadhesive buccal film and tablet. In silico simulation results of the propranolol absorption from prepared mucoadhesive buccal dosage forms indicate that following administration of the tested formulations, an increase in the extent of absorption and bioavailability of propranolol in humans can be expected compared to immediate-release tablets for peroral administration.

mukoadhezivni bukalni farmaceutski oblici; modifikovano oslobađanje; esencijalna hipertenzija; spontano hipertenzivni pacovi; hemodinamski parametri; farmakokinetički parametri; in silico modelovanje apsorpcije lekova; OCCATTM; propranolol-hidrohlorid

mucoadhesive buccal dosage forms; modified release; essential hypertension; spontaneously hypertensive rats; hemodynamic parameters; pharmacokinetic parameters; in silico modeling of drug absorption; OCCATTM; propranolol hydrochloride

615.45.015(043.3)

Tekst