Title
Uloga inhibitora SRC tirozin-kinaze u prevazilaženju urođeno rezistentnog i invanzivnog fenotipa glioblastoma
Creator
Nešović, Marija D., 1987-
CONOR:
79827209
Copyright date
2021
Object Links
Select license
Autorstvo-Nekomercijalno-Bez prerade 3.0 Srbija (CC BY-NC-ND 3.0)
License description
Dozvoljavate samo preuzimanje i distribuciju dela, ako/dok se pravilno naznačava ime autora, bez ikakvih promena dela i bez prava komercijalnog korišćenja dela. Ova licenca je najstroža CC licenca. Osnovni opis Licence: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/rs/deed.sr_LATN. Sadržaj ugovora u celini: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/rs/legalcode.sr-Latn
Language
Serbian
Cobiss-ID
Theses Type
Doktorska disertacija
description
Datum odbrane: 14.12.2021.
Other responsibilities
član komisije
Nedeljković, Nadežda, 1967-
član komisije
Dinić, Jelena, 1979-
Academic Expertise
Prirodno-matematičke nauke
Academic Title
-
University
Univerzitet u Beogradu
Faculty
Biološki fakultet
Alternative title
The role of SRC tyrosine kinase inhibitors in overcoming the intrinsically resistant and invasive phenotype of glioblastoma
Publisher
[M. D. Nešović]
Format
89 str.
description
Molekularna onkologija - Kancerogeneza / Molecular oncology - Cancerogenesis
Abstract (sr)
Glioblastomi su najagresivniji primarni tumora mozga, koje odlikuje visoka aktivnost Src
tirozin-kinaze. Stoga, ovaj enzim, koji reguliše preživljavanje i invazivnost tumorskih ćelija,
predstavlja potencijalnu metu za razvoj ciljane terapije. U ovom radu je ispitano dejstvo Src
tirozin-kinaznih inhibitora, Si306 i njegovog proleka pro-Si306 na invazivni potencijal humanih
ćelijskih linija glioblastoma (U87 i U87-TxR) i tri primarne ćelijske kulture glioblastoma, kao i na
višestruku rezistenciju na lekove posredovanu ekspresijom P-glikoproteina u U87-TxR ćelijskoj
liniji. P-glikoprotein je ATP vezujući transporter, koji ima protektivnu ulogu u krvno-moždanoj
barijeri, dok na membrani tumorskih ćelija sprečava prodiranje brojnih lekova i tako umanjuje
njihovu efikasnost.
Značajan efekat Si306 i pro-Si306 na ćelijski rast glioblastoma dobijen je u
mikromolarnom opsegu koncentracija 1-20 μM. Sposobnost ćelija glioblastoma da razgrade
vanćelijski matriks je bila značajno smanjena primenom Src tirozin-kinaznih inhibitora. Oba
inhibitora su uticala na ekspresiju komponenti Src signalnog puta i pokazala anti-invazivni
potencijal in vitro. In vivo, inhibitori su sprečili invadiranje U87 ćelija u ksenograft modelu
embriona zebrice. Pored svoje primarne uloge, Src tirozin-kinazni inhibitori su pokazali
sposobnost da umanje aktivnost P-glikoproteina i povećaju efikasnost paklitaksela kod U87-TxR
ćelija.
Uzimajući u obzir rezultate ovog rada, Si306 i pro-Si306 predstavljaju kandidate za
buduća klinička ispitivanja na glioblastomima kod kojih su terapeutske mogućnosti ograničene.
Prolek pro-Si306 je pokazao sličnu efikasnost kao i Si306, što ukazuje na opravdanost njegove
upotrebe zbog povoljnijih farmakokinetičkih svojstava u odnosu na sam lek.
Abstract (en)
Glioblastoma, as the most aggressive brain tumor, displays high activity of Src tyrosine
kinase. Thus, this enzyme that participates in the survival, migration, and invasiveness of tumor
cells emerged as a potential target for glioblastoma therapy. The effects of Src inhibitors, Si306
and its prodrug pro-Si306, on invasive potential in human glioblastoma cell lines (U87 and U87-
TxR) and three primary glioblastoma cell cultures were investigated in this study. Another
phenomenon investigated was multidrug resistance mediated by the overexpression of Pglycoprotein
in the resistant glioblastoma cell line U87-TxR. This ATP-binding cassette
membrane transporter has a protective role in the blood-brain barrier, while it limits drug delivery
through tumor membrane and decreases their efficacy.
Si306 and pro-Si306 have shown significant effects on cell growth of glioblastoma cells
applied in concentrations range 1-20 μM. The ability of glioblastoma cells to degrade the
extracellular matrix was considerably compromised after application of Src tyrosine kinase
inhibitors. Both compounds affected Src signaling pathway members and showed their antiinvasive
potential in vitro. In addition, Si306 and pro-Si306 displayed an anti-invasive effect
against U87 xenografts in the zebrafish embryo model in vivo. Moreover, the tested compounds
were found to inhibit the activity of P-glycoprotein, and enhance the efficacy of paclitaxel in Pglycoprotein
overexpressing cells.
Considering the results of this study, clinical testing of Si306 and pro-Si306 in
glioblastoma with limited treatment options is anticipated in the near future. The prodrug showed
similar efficacy to the drug, implying the rationality of its use in clinical settings.
Authors Key words
glioblastom, Src tirozin-kinazni inhibitor, invazivnost, fokalna aheziona
kinaza, matriksne metaloproteinaze, višestruka rezistencija na lekove, P-glikoprotein
Authors Key words
glioblastoma, Src tyrosine kinase inhibitor, invasion, focal adhesion kinase,
matrix metalloproteinase, multidrug resistance, P-glycoprotein
Classification
577.175:616-006(043.3)
Type
Tekst
Abstract (sr)
Glioblastomi su najagresivniji primarni tumora mozga, koje odlikuje visoka aktivnost Src
tirozin-kinaze. Stoga, ovaj enzim, koji reguliše preživljavanje i invazivnost tumorskih ćelija,
predstavlja potencijalnu metu za razvoj ciljane terapije. U ovom radu je ispitano dejstvo Src
tirozin-kinaznih inhibitora, Si306 i njegovog proleka pro-Si306 na invazivni potencijal humanih
ćelijskih linija glioblastoma (U87 i U87-TxR) i tri primarne ćelijske kulture glioblastoma, kao i na
višestruku rezistenciju na lekove posredovanu ekspresijom P-glikoproteina u U87-TxR ćelijskoj
liniji. P-glikoprotein je ATP vezujući transporter, koji ima protektivnu ulogu u krvno-moždanoj
barijeri, dok na membrani tumorskih ćelija sprečava prodiranje brojnih lekova i tako umanjuje
njihovu efikasnost.
Značajan efekat Si306 i pro-Si306 na ćelijski rast glioblastoma dobijen je u
mikromolarnom opsegu koncentracija 1-20 μM. Sposobnost ćelija glioblastoma da razgrade
vanćelijski matriks je bila značajno smanjena primenom Src tirozin-kinaznih inhibitora. Oba
inhibitora su uticala na ekspresiju komponenti Src signalnog puta i pokazala anti-invazivni
potencijal in vitro. In vivo, inhibitori su sprečili invadiranje U87 ćelija u ksenograft modelu
embriona zebrice. Pored svoje primarne uloge, Src tirozin-kinazni inhibitori su pokazali
sposobnost da umanje aktivnost P-glikoproteina i povećaju efikasnost paklitaksela kod U87-TxR
ćelija.
Uzimajući u obzir rezultate ovog rada, Si306 i pro-Si306 predstavljaju kandidate za
buduća klinička ispitivanja na glioblastomima kod kojih su terapeutske mogućnosti ograničene.
Prolek pro-Si306 je pokazao sličnu efikasnost kao i Si306, što ukazuje na opravdanost njegove
upotrebe zbog povoljnijih farmakokinetičkih svojstava u odnosu na sam lek.
“Data exchange” service offers individual users metadata transfer in several different formats. Citation formats are offered for transfers in texts as for the transfer into internet pages. Citation formats include permanent links that guarantee access to cited sources. For use are commonly structured metadata schemes : Dublin Core xml and ETUB-MS xml, local adaptation of international ETD-MS scheme intended for use in academic documents.