Title
Uticaj pozitivne modulacije GABAA receptora koji sadrže alfa5 podjedinicu na promene ponašanja miševa i pacova u modelima autističnih poremećaja
Creator
Santrač, Anja, 1989-
CONOR:
23684455
Copyright date
2022
Object Links
Select license
Autorstvo-Nekomercijalno-Bez prerade 3.0 Srbija (CC BY-NC-ND 3.0)
License description
Dozvoljavate samo preuzimanje i distribuciju dela, ako/dok se pravilno naznačava ime autora, bez ikakvih promena dela i bez prava komercijalnog korišćenja dela. Ova licenca je najstroža CC licenca. Osnovni opis Licence: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/rs/deed.sr_LATN. Sadržaj ugovora u celini: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/rs/legalcode.sr-Latn
Language
Serbian
Cobiss-ID
Theses Type
Doktorska disertacija
description
Datum odbrane: 15.07.2022.
Other responsibilities
Academic Expertise
Medicinske nauke
University
Univerzitet u Beogradu
Faculty
Farmaceutski fakultet
Alternative title
The influence of positive modulation of GABAA receptors containing the alpha5 subunit on behavioral changes of mice and rats in models of autistic disorders
Publisher
[A. S. Santrač]
Format
115 str.
description
Farmacija - Farmakologija / Pharmacy
- Pharmacology
Abstract (sr)
Dobro je poznata uloga α5 GABAA receptora u učenju i pamćenju. Zato smo odlučili da ispitamo
efekat selektivnog pozitivnog alosternog modulatora (PAM), MP-III-022, na učenje i pamćenje
zdravih životinja, kao i na ekspresiju GABRA5. Nakon pokazane dobre podnošljivosti i potencijalnog
prokognitivnog efekta, ligand bi se primenio na odabrani animalni model spektra autističnih
poremećaja (eng. autism spectrum disorders, ASD). ASD je neurorazvojni poremećaj koji obuhvata
poremećaje u socijalnoj komunikaciji i interakciji, kao i repetitivnom i restriktivnom ponašanju, i
dalje bez efikasne terapije. U ovom kontekstu, animalni modeli koji imitiraju specifične simptome
bolesti su odličan alat translacionih istraživanja. Neki od najčešće korišćenih modela su BTBR T+
tf/J soj miševa (BTBR) i valproatni prenatalni model (VPA). Naši eksperimenti su pokazali da
varijabilnost uloge α5 GABAA receptora zavisi od njihovog nivoa ekspresije i lokalizacije, od tipa i
protokola kognitivnog zadatka, kao i od vremena farmakološkog testiranja i intenziteta modulacije.
Dobijeni su dokazi potencijalnog povoljnog dejstva MP-III-022 u kognitivnim testovima. BTBR
model nije pokazao dovoljnu validnost sličnosti, dok je VPA demonstrirao adekvatnu validnost
sličnosti i donekle konstruktivnu validnost. Stoga smo odlučili da subakutno primenimo MP-III-022
juvenilnim VPA pacovima. Tretman je doveo do smanjenja GABRA5 i do oštećenja sličnih onima
kod ASD-a kod kontrolnih životinja, što otkriva moguću značajnu ulogu ovog receptora u patogenezi
bolesti. Najbitnije, naši rezultati su pokazali potencijal PAM α5 GABAA receptora u sekundarnoj
prevenciji i tretmanu ASD-a, s time što bi program razvoja leka zahtevao elemente prilagođavanja
koji bi uzimali u obzir i polne razlike.
Abstract (en)
The role of α5 GABAA receptors in learning and memory is well known. Therefore, we decided to
examine the effect of the selective positive allosteric modulator (PAM) MP-III-022 on learning and
memory of healthy animals, as well as GABRA5 expression. After demonstrating the needed
tolerability and potential procognitive effects, the ligand would be used in an animal model of autism
spectrum disorders (ASD). ASD is a neurodevelopmental disorder that encompasses impairments in
social communication and interaction, as well as repetitive and restrictive behavior, still without an
effective treatment. In this context, animal models that imitate specific disease’s symptoms are an
excellent tool of translational research. Some of the most frequently used models are BTBR T+ tf/J
mouse strain (BTBR) and valproate prenatal model (VPA). Our experiments have shown that the
variability of α5GABAA receptors’ roles depends on its level of expression and localization, on the
type and protocol of cognitive tasks, the timing of testing and intensity of pharmacological
modulation. Obtained results proved potential beneficial effects of MP-III-022 in cognitive tasks. The
BTBR model failed to express sufficient face validity, while VPA demonstrated adequate face
validity and in part construct validity. Thus, we decided to subacutely apply MP-III-022 to juvenile
VPA rats. In control animals, treatment led to GABRA5 decrease and to impairments similar to ones
seen in ASD, suggesting the possible role of this receptor in the pathogenesis of the disease. Most
importantly, our results demonstrated the potential of α5 GABAA receptor PAMs in secondary
prevention and treatment of ASD, with the caveat that the drug development program would require
adaptations tailored to sex-specific differences revealed.
Authors Key words
α5 GABAA receptori, pozitivni alosterni modulatori, MP-III-022, učenje i pamćenje,
spektar autističnih poremećaja, animalni modeli, BTBR T+ tf/J mišji soj, valproatni prenatalni model
Authors Key words
α5 GABAA receptors, positive allosteric modulator, MP-III-022, learning and memory,
autism spectrum disorders, animal models, BTBR T+ tf/J mouse strain, valproate prenatal model
Classification
615.01:616.8(043.3)
Type
Tekst
Abstract (sr)
Dobro je poznata uloga α5 GABAA receptora u učenju i pamćenju. Zato smo odlučili da ispitamo
efekat selektivnog pozitivnog alosternog modulatora (PAM), MP-III-022, na učenje i pamćenje
zdravih životinja, kao i na ekspresiju GABRA5. Nakon pokazane dobre podnošljivosti i potencijalnog
prokognitivnog efekta, ligand bi se primenio na odabrani animalni model spektra autističnih
poremećaja (eng. autism spectrum disorders, ASD). ASD je neurorazvojni poremećaj koji obuhvata
poremećaje u socijalnoj komunikaciji i interakciji, kao i repetitivnom i restriktivnom ponašanju, i
dalje bez efikasne terapije. U ovom kontekstu, animalni modeli koji imitiraju specifične simptome
bolesti su odličan alat translacionih istraživanja. Neki od najčešće korišćenih modela su BTBR T+
tf/J soj miševa (BTBR) i valproatni prenatalni model (VPA). Naši eksperimenti su pokazali da
varijabilnost uloge α5 GABAA receptora zavisi od njihovog nivoa ekspresije i lokalizacije, od tipa i
protokola kognitivnog zadatka, kao i od vremena farmakološkog testiranja i intenziteta modulacije.
Dobijeni su dokazi potencijalnog povoljnog dejstva MP-III-022 u kognitivnim testovima. BTBR
model nije pokazao dovoljnu validnost sličnosti, dok je VPA demonstrirao adekvatnu validnost
sličnosti i donekle konstruktivnu validnost. Stoga smo odlučili da subakutno primenimo MP-III-022
juvenilnim VPA pacovima. Tretman je doveo do smanjenja GABRA5 i do oštećenja sličnih onima
kod ASD-a kod kontrolnih životinja, što otkriva moguću značajnu ulogu ovog receptora u patogenezi
bolesti. Najbitnije, naši rezultati su pokazali potencijal PAM α5 GABAA receptora u sekundarnoj
prevenciji i tretmanu ASD-a, s time što bi program razvoja leka zahtevao elemente prilagođavanja
koji bi uzimali u obzir i polne razlike.
“Data exchange” service offers individual users metadata transfer in several different formats. Citation formats are offered for transfers in texts as for the transfer into internet pages. Citation formats include permanent links that guarantee access to cited sources. For use are commonly structured metadata schemes : Dublin Core xml and ETUB-MS xml, local adaptation of international ETD-MS scheme intended for use in academic documents.