Title
Određivanje strukture farmakofore, dizajn i in vitro ispitivanje liganada sa višestrukim dejstvom kao potencijalno efikasnijih terapeutika složenih neuroloških i mentalnih oboljenja
Creator
Radan, Milica, 1994-
CONOR:
68014857
Copyright date
2022
Object Links
Language
Serbian
Cobiss-ID
Theses Type
Doktorska disertacija
description
Datum odbrane: 12.09.2022.
Other responsibilities
Academic Expertise
Medicinske nauke
University
Univerzitet u Beogradu
Faculty
Farmaceutski fakultet
Alternative title
Pharmacophore analysis, design and in vitro testing of multi-target ligands as potentially effective therapeutics of complex neurological and mental disorders
Publisher
[M. M. Radan]
Format
182 str.
description
Farmacija - Farmaceutsko-medicinska hemija i strukturna analiza / Pharmacy
- Pharmaceutical-medicinal chemistry and structural analysis
Abstract (sr)
Disfunkcija serotoninske i dopaminske neurotransmisije u mozgu je u osnovi patofiziologije
brojnih neuroloških i mentalnih oboljenja. Definisanje protokola koji integriše in silico i in vitro
metode, u cilju prouĉavanja farmakofore multi-potentnih jedinjenja koja deluju na nivou centralnog
nervnog sistema (CNS), predstavlja vaţan korak u racionalizaciji procesa otkrivanja novih lekova.
Primenom simulacija molekulske dinamike i molekulskog dokinga, kao i analize kvantitativnog
odnosa strukture i aktivnosti (eng. 3D-Quantitative Structure Activity Relationship, 3D-QSAR)
definisane su kljuĉne strukturne karakteristike dualnih antagonista 5-HT2A i D2 receptora, sa
smanjenim afinitetom za H1 receptor. Na osnovu dobijenih rezultata izvršeno je pretraţivanje baza
fragmenata primenom metode virtuelnog skrininga (eng. Virtual Screening, VS) u cilju dizajniranja
potencijalno bezbednijih i efikasnijih liganada sa višestrukim delovanjem (eng. multi-target),
pruţajući smernice za razvoj novih lekova u terapiji sloţenih CNS oboljenja. 3D-QSAR analizom
bicikliĉnih α-iminofosfonata definisana je struktura farmakofore selektivnih liganada
imidazolinskih I2 receptora, kao potencijalno novih lekova za leĉenje kognitivnih poremećaja. In
vitro paralelni test permeabilnosti na veštaĉkim membranama (eng. Parallel Artificial Membrane
Permeability Assay, PAMPA) je korišćen za odreĊivanje efektivne permeabilnosti (logPe) kroz
krvno-moţdanu barijeru (KMB) jedinjenja koja utiĉu na modulaciju aktivnosti serotoninskog i
dopaminskog sistema u mozgu. Dobijeni rezultati su korišćeni u analizi kvantitativnog odnosa
strukture i osobina (eng. Quantitative Structure-Property Relationship, QSPR) u cilju razumevanja
strukturnih karakteristika koje najviše utiĉu na prolazak jedinjenja kroz KMB. Model formiran
primenom metode podrţavajućih vektora (eng. Support-Vector Machine, SVM) i validiran
opseţnom statistiĉkom analizom, je korišćen za predviĊanje logPe vrednosti dizajniranih dualnih
antagonista i liganada I2 receptora, svrstavajući ih u grupu visoko permeabilnih jedinjenja. Sa ciljem
da se dodatno analizira i vizuelizuje proces permeabilnosti centralnodelujućih jedinjenja kroz KMB
na molekulskom nivou, korišćene su simulacije usmerene molekulske dinamike (eng. Steered
Molecular Dynamics, SMD).
Abstract (en)
Disturbances in serotoninergic and dopaminergic neurotransmissions in the central nervous
system (CNS) play a key role in the pathophysiology of various neurological and mental disorders.
Developing an integrative approach through application of in silico and in vitro methods, in order to
analyse pharmacophore of multi-target neuroactive compounds, presents a promising strategy in
rationalization of drug design process. Molecular dynamics simulations and molecular docking
methods in combination with 3D-quantitative structure activity relationship analysis (3D-QSAR)
were used to evaluate crucial structural features of potent dual antagonists of 5-HT2A i D2 receptors,
with lower antagonistic activity on H1 receptors. The virtual screening of the available fragment
libraries was performed with the aim to design novel multi-target compounds with a more effective
and safer profile, laying a good foundation for the therapy of complex brain diseases. Moreover,
3D-QSAR analysis of bicyclic α-iminophosphonates was used to reveal the pharmacophore
structure of selective imidazoline I2 receptor (I2-IR) ligands, as potentially new drugs for the
treatment of cognitive disorders. In vitro parallel artificial membrane permeability assay (PAMPA)
was further employed to examine the effective permeability (logPe) through blood brain barrier
(BBB) of compounds that affect serotonin and dopamine levels in the CNS. Based on the obtained
results, quantitative structure-property relationship (QSPR) analysis was performed with the aim to
define structural features that mostly affect the permeability of compounds through BBB. Support-
vector machine (SVM) method was used to create predictable and reliable QSPR model that was
further employed to predict logPe values of new designed dual antagonists of 5-HT2A/D2 receptors
and I2-IR ligands, classifying them into a group of highly permeable compounds. Steered molecular
dynamics (SMD) simulations have been carried out to additionally explain and visualize the entire
BBB permeation pathway at the molecular level.
Authors Key words
simulacije molekulske dinamike, molekulski doking, 3D-QSAR, virtuelni skrining,
5-HT2A-R, D2-R, H1-R, I2-IR, PAMPA, SMD
Authors Key words
molecular dynamics simulations, molecular docking, 3D-QSAR, virtual screening, 5-
HT2A-R, D2-R, H1-R, I2-IR, PAMPA, SMD
Classification
615.214(043.3)
Type
Tekst
Abstract (sr)
Disfunkcija serotoninske i dopaminske neurotransmisije u mozgu je u osnovi patofiziologije
brojnih neuroloških i mentalnih oboljenja. Definisanje protokola koji integriše in silico i in vitro
metode, u cilju prouĉavanja farmakofore multi-potentnih jedinjenja koja deluju na nivou centralnog
nervnog sistema (CNS), predstavlja vaţan korak u racionalizaciji procesa otkrivanja novih lekova.
Primenom simulacija molekulske dinamike i molekulskog dokinga, kao i analize kvantitativnog
odnosa strukture i aktivnosti (eng. 3D-Quantitative Structure Activity Relationship, 3D-QSAR)
definisane su kljuĉne strukturne karakteristike dualnih antagonista 5-HT2A i D2 receptora, sa
smanjenim afinitetom za H1 receptor. Na osnovu dobijenih rezultata izvršeno je pretraţivanje baza
fragmenata primenom metode virtuelnog skrininga (eng. Virtual Screening, VS) u cilju dizajniranja
potencijalno bezbednijih i efikasnijih liganada sa višestrukim delovanjem (eng. multi-target),
pruţajući smernice za razvoj novih lekova u terapiji sloţenih CNS oboljenja. 3D-QSAR analizom
bicikliĉnih α-iminofosfonata definisana je struktura farmakofore selektivnih liganada
imidazolinskih I2 receptora, kao potencijalno novih lekova za leĉenje kognitivnih poremećaja. In
vitro paralelni test permeabilnosti na veštaĉkim membranama (eng. Parallel Artificial Membrane
Permeability Assay, PAMPA) je korišćen za odreĊivanje efektivne permeabilnosti (logPe) kroz
krvno-moţdanu barijeru (KMB) jedinjenja koja utiĉu na modulaciju aktivnosti serotoninskog i
dopaminskog sistema u mozgu. Dobijeni rezultati su korišćeni u analizi kvantitativnog odnosa
strukture i osobina (eng. Quantitative Structure-Property Relationship, QSPR) u cilju razumevanja
strukturnih karakteristika koje najviše utiĉu na prolazak jedinjenja kroz KMB. Model formiran
primenom metode podrţavajućih vektora (eng. Support-Vector Machine, SVM) i validiran
opseţnom statistiĉkom analizom, je korišćen za predviĊanje logPe vrednosti dizajniranih dualnih
antagonista i liganada I2 receptora, svrstavajući ih u grupu visoko permeabilnih jedinjenja. Sa ciljem
da se dodatno analizira i vizuelizuje proces permeabilnosti centralnodelujućih jedinjenja kroz KMB
na molekulskom nivou, korišćene su simulacije usmerene molekulske dinamike (eng. Steered
Molecular Dynamics, SMD).
“Data exchange” service offers individual users metadata transfer in several different formats. Citation formats are offered for transfers in texts as for the transfer into internet pages. Citation formats include permanent links that guarantee access to cited sources. For use are commonly structured metadata schemes : Dublin Core xml and ETUB-MS xml, local adaptation of international ETD-MS scheme intended for use in academic documents.