Title
Farmakogenetički markeri odgovora na terapiju tiopurinskim lekovima, metotreksatom i vinkristinom kod dece sa akutnom limfoblastnom leukemijom
Creator
Ristivojević, Bojan, 1985-
CONOR:
81297161
Copyright date
2023
Object Links
Select license
Autorstvo-Nekomercijalno-Bez prerade 3.0 Srbija (CC BY-NC-ND 3.0)
License description
Dozvoljavate samo preuzimanje i distribuciju dela, ako/dok se pravilno naznačava ime autora, bez ikakvih promena dela i bez prava komercijalnog korišćenja dela. Ova licenca je najstroža CC licenca. Osnovni opis Licence: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/rs/deed.sr_LATN. Sadržaj ugovora u celini: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/rs/legalcode.sr-Latn
Language
Serbian
Cobiss-ID
Theses Type
Doktorska disertacija
description
Datum odbrane: 03.04.2023.
Other responsibilities
Academic Expertise
Prirodno-matematičke nauke
Academic Title
-
University
Univerzitet u Beogradu
Faculty
Biološki fakultet
Alternative title
Pharmacogenetic markers of response to therapy with thiopurine drugs, methotrexate, and vincristine in children with acute lymphoblastic leukemia
Publisher
[B. M. Ristivojević]
Format
79 str.
description
Molekularna biologija eukariota
- Molekularna genetika /
Abstract (sr)
Akutna limfoblastna leukemija (ALL) je najčešći malignitet dečjeg doba. Napredak u
lečenju usmeren je ka smanjenju pojave neželjenih efekata terapije, primenom principa
farmakogenetike.
U ovoj studiji istraživanje je bilo usmereno ka otkrivanju farmakogenetičkih i
farmakotranskriptomskih markera odgovora na lekove koji su okosnica terapijskih protokola lečenja
dece obolele od ALL (tiopurinski lekovi, metotreksat i vinkristin).
Analizirani su uzorci krvi i koštane srži 139 dece sa ALL. Varijante u ispitivanim genima
detektovane su metodom PCR-a i Sangerovim sekvenciranjem. Nivo ekspresije NUDT15 u
mononuklearnim ćelijama određen je real-time PCR-om. Korelacija farmakomarkera sa kliničkim
parametrima vršena je statističkim testovima.
Odgovor na ispitivane lekove procenjivan je u retrospektivnim kliničkim studijama.
Pokazano je da nivo ekspresije NUDT15 na prezentaciji bolesti ne korelira sa pojavom neželjenih
efekata terapije tiopurinskim lekovima. U ispitivanoj grupi detektovano je 5 varijanti u genu
NUDT15 koje nemaju patogeni efekat. Varijanta rs4149056 u genu SLCO1B1 je izučavana kao
marker farmakokinetike i toksičnosti metotreksata. U ovoj studiji nije potvrđen njen klinički značaj.
Analiziran je farmakogenetički potencijal varijanti u genima CYP3A5, CEP72, ACTG1, MIR3117 i
MIR4481 kao markera odgovora na terapiju vinkristinom. Nije potvrđena korelacija ovih varijanti
sa nastankom perifernih neuropatija kod dece sa ALL. Razvijen je predikcioni model za
hepatotoksičnost izazvanu metotreksatom, zasnovan na poligenskom skoru rizika.
Ova studija je doprinela znanjima koja vode ka personalizaciji lečenja dece obolele od ALL.
Abstract (en)
Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common childhood malignancy.
Treatment progress is aimed at reducing the occurrence of side effects of therapy, by applying the
principles of pharmacogenetics.
The aim of this study was to discover pharmacogenetic and pharmacotranscriptomic
markers of response to drugs that are the backbone of therapeutic protocols for the treatment of
children with ALL (thiopurine drugs, methotrexate and vincristine).
Blood and bone marrow samples of 139 children with ALL were analysed. Variants in the
tested genes were detected by PCR and Sanger sequencing. The expression level of NUDT15 in
mononuclear cells was determined by real-time PCR. The correlation of pharmacomarkers with
clinical parameters was performed using statistical tests.
The response to the investigated drugs was evaluated in retrospective clinical studies. It was
shown that the level of NUDT15 expression at the presentation of the disease does not correlate
with the occurrence of side effects of thiopurine drug therapy. In this study 5 variants in the
NUDT15 gene were detected, which do not have a pathogenic effect. The rs4149056 variant in the
SLCO1B1 gene was assessed as a marker of methotrexate pharmacokinetics and toxicity. Its clinical
significance was not confirmed in this study. The pharmacogenetic potential of variants in CYP3A5,
CEP72, ACTG1, MIR3117 and MIR4481 genes as markers of response to vincristine therapy was
analysed. The correlation of these variants with the onset of peripheral neuropathies in children with
ALL has not been confirmed. A predictive model for methotrexate-induced hepatotoxicity based on
the polygenic risk score was developed.
This study contributed to the knowledge that leads to the personalization of the treatment of
children with ALL.
Authors Key words
farmakogenetika, dečja akutna limfoblastna leukemija, tiopurinski lekovi,
metotreksat, vinkristin, poligenski skor rizika, nudiks hidroksilaza 15 (NUDT15), vinkristinom
indukovana periferna neuropatija (VIPN)
Authors Key words
pharmacogenetics, childhood acute lymphoblastic leukemia, thiopurine drugs,
methotrexat, vincristine, polygenic risc score, nudix hydroxylase 15 (NUDT15), vincristine-
induced peripheral neuropathy (VIPN)
Classification
577.2:616.155.392(043.3)
Type
Tekst
Abstract (sr)
Akutna limfoblastna leukemija (ALL) je najčešći malignitet dečjeg doba. Napredak u
lečenju usmeren je ka smanjenju pojave neželjenih efekata terapije, primenom principa
farmakogenetike.
U ovoj studiji istraživanje je bilo usmereno ka otkrivanju farmakogenetičkih i
farmakotranskriptomskih markera odgovora na lekove koji su okosnica terapijskih protokola lečenja
dece obolele od ALL (tiopurinski lekovi, metotreksat i vinkristin).
Analizirani su uzorci krvi i koštane srži 139 dece sa ALL. Varijante u ispitivanim genima
detektovane su metodom PCR-a i Sangerovim sekvenciranjem. Nivo ekspresije NUDT15 u
mononuklearnim ćelijama određen je real-time PCR-om. Korelacija farmakomarkera sa kliničkim
parametrima vršena je statističkim testovima.
Odgovor na ispitivane lekove procenjivan je u retrospektivnim kliničkim studijama.
Pokazano je da nivo ekspresije NUDT15 na prezentaciji bolesti ne korelira sa pojavom neželjenih
efekata terapije tiopurinskim lekovima. U ispitivanoj grupi detektovano je 5 varijanti u genu
NUDT15 koje nemaju patogeni efekat. Varijanta rs4149056 u genu SLCO1B1 je izučavana kao
marker farmakokinetike i toksičnosti metotreksata. U ovoj studiji nije potvrđen njen klinički značaj.
Analiziran je farmakogenetički potencijal varijanti u genima CYP3A5, CEP72, ACTG1, MIR3117 i
MIR4481 kao markera odgovora na terapiju vinkristinom. Nije potvrđena korelacija ovih varijanti
sa nastankom perifernih neuropatija kod dece sa ALL. Razvijen je predikcioni model za
hepatotoksičnost izazvanu metotreksatom, zasnovan na poligenskom skoru rizika.
Ova studija je doprinela znanjima koja vode ka personalizaciji lečenja dece obolele od ALL.
“Data exchange” service offers individual users metadata transfer in several different formats. Citation formats are offered for transfers in texts as for the transfer into internet pages. Citation formats include permanent links that guarantee access to cited sources. For use are commonly structured metadata schemes : Dublin Core xml and ETUB-MS xml, local adaptation of international ETD-MS scheme intended for use in academic documents.